低分子抗凝剂——磺达肝癸钠

一.磺达肝癸钠概述

磺达肝癸钠（安卓）是法国1988年人工合成的活化因子Ⅹ选择性抑制剂，2011年12月获得美国FDA批准，可用于整形外科预防静脉血栓栓塞症（VTE）。

磺达肝癸钠抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）介导的对因子Ⅹa选择性抑制的结果。通过选择性结合于AT-Ⅲ，磺达肝癸钠增强了约300倍AT-Ⅲ对因子Ⅹa原来的中和活性，而对因子Ⅹa的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺达肝癸钠不会灭活凝血酶（活化因子Ⅱ），并对血小板没有作用。磺达肝癸钠在2.5mg剂量时，不影响常规凝血试验如APTT、PT/INR，也不影响出血时间或纤溶活性。磺达肝癸钠不会与来自肝素诱导血小板减少症患者的血浆发生交叉反应。

皮下注射磺达肝癸钠的绝对生物利用度接近100%，清除半衰期为17h，可以每日给药1次，不需监测APTT，并不需根据年龄调整剂量。

二.磺达肝癸钠作用机制

凝血因子Xa(FXa)是凝血“启动途径”和“放大途径”共同通路的关键环节，是抗凝药物的主要靶点，FXa使凝血酶原转换为凝血酶并最终导致血栓形成。肝素和低分子肝素（LMWH）是间接凝血酶抑制剂，肝素中的五糖序列与抗凝血酶(ATⅢ)结合并灭活凝血酶。LMWH含五糖序列较多，对FXa的抑制强于肝素。磺达肝癸钠是人工合成的五糖，对FⅩa抑制活性强于肝素和LMWH。不仅如此，磺达肝癸钠是FⅩa的选择性抑制剂，仅作用于FⅩa，其抗凝活性是ATⅢ介导的选择性抑制FXa的结果。

达肝癸钠与ATⅢ上的五糖结构结合是可逆的，带有磺达肝癸钠的ATⅢ与FⅩa结后，释放磺达肝癸钠，后者又与其他AT分子结合，形成新的活化AT，去中和FXa，参与抑制血栓形成。

每中和1分子FXa，可阻止50分子的凝血酶产生。当磺达肝癸钠处于治疗浓度范围时，其抑制凝血酶生成作用与药物浓度为线性关系，对FXa的抑制作用最终将达到一个平台，对FXa的抑制得以控制，不会完全阻止凝血酶的生成，因此，磺达肝癸钠在临床使用中不会出现类似于肝素那样的过度抗凝现象，即不会出现出血现象。因此，在等量抗凝浓度下，磺达肝癸钠比肝素出血的几率要低。

血小板因子4( platelet factor4,PF4)是人体内正常存在的一种能抑制肝素抗凝活性的物质，通常存在于血小板颗粒内，当血小板被激活，PF4被释放出来，可与肝素高亲和加结合，形成肝素-PF4(H-PF4)大分子复合物，形成H-PF4后的肝素则失去活性，这是体内肝素失活的途径之一。同时，肝素诱导了血小板的减少。磺达肝癸钠对血小板释放的PF4不敏感，与血小板没有相互作用，不会形成PF4复合物，诱发免疫性血小板减少的可能性较小。当有血小板存在时，磺达肝癸钠的抗凝作用不能被中和，仍然能抑制凝血酶的生成，也不影响出血时间。

三.磺达肝癸钠的药代动力学

磺达肝癸钠静脉或皮下注射后，血浆浓度的达峰时间不到2h，静脉弹丸式给药可更快获得血浆峰浓度。半衰期约17h，因此可每日1次给药。3-4d后达稳态血浆浓度。磺达肝癸钠具有线性、剂量依赖性的药动学特性，用药过程中无需监测。由于个体内、个体间变异性均很小，因此可固定剂量给药，无需调整剂量，药物临床试验确定的剂量为24h皮下给药2.5mg。

磺达肝癸钠的作用靶点是高度特异性的，体内磺达肝癸钠与ATⅢ的结合率为94%，几乎不与血中其他蛋白质、红细胞及血小板结合。磺达肝癸钠在皮下注射2-3h后，血药浓度可达峰值，血浆清除率为5.1-7.9nL/min。磺达肝癸钠每日1次给药，64%-77%的磺达肝癸钠被肾脏以原形药物排泄，没有明显的肝损害。

四.磺达肝癸钠在防治VTE中的作用

磺达肝癸钠可有效预防和治疗静脉血栓栓塞性疾病，与肝素和 LMWH相比，磺达肝癸钠可大大降低出血风险。对已经接受冠状动脉介入治疗的患者，使用肝素时，与导管相关的血栓形成风险会增加。对术中患者和有血栓病史的急性患者，可用磺达肝癸钠预防静脉血栓栓塞，表现岀较好的效益-风险比。治疗初期深静脉血栓形成和肺栓塞症状，及治疗急性冠脉综合征时，磺达肝癸钠的疗效和安全性均优于肝素。

骨科大手术中，与依诺肝素相比、磺达肝癸钠治疗静脉血栓栓塞的效果提高了50%，并且并发症的发生率大幅下降，患者的住院时间也明显减少。与肝素和LMWH相比，磺达肝癸钠每日仅一次皮下注射，且起效迅速，副作用小，不需频繁监测，是更具医疗成本优势的抗血栓药物，可大幅降低患者的治疗费用。

肝素可导致血小板减少症，这种免疫介导的反应，会引起肺栓塞和死亡。与肝素及LMWH相比，磺达肝癸钠带负电荷的硫酸根较少，缺乏与PF4结合的结构域，理论上不可能诱发血小板减少症。对曾经发生肝素诱导的血小板减少症的患者，磺达肝癸钠不会导致血小板减少症抗体的形成，不会使病人生成血栓。如患者有血小板减少，大手术后伤口愈合时，磺达肝癸钠比肝素和LMWH更适合用于预防和治疗患者的血栓形成。对曾经发生过肝素诱导的血小板减少症的患者，心脏手术后，与肝素和LMWH相比，磺达肝癸钠是抗凝管理的较好选择。

经磺达肝癸钠抗凝治疗后，浅表静脉血栓（SVT）发展为静脉血栓栓塞症（VTE）的风险降低了85%，整体风险从安慰剂组的5.9%降低为磺达肝癸钠治疗组的0.9%，强有力地表明SVT应被视为VTE的一部分，在预防与治疗等管理措施中也应该按照VTE来处理。磺达肝癸钠是一种X因子拮抗剂，为新型的抗凝药物，疗效比传统药物更为有效。因此，SVT的治疗不仅限于磺达肝癸钠，其他价格相对便宜的传统抗凝剂应该同样有效。

磺达肝癸钠抗凝效果优于低分子肝素；出血等副作用小于低分子肝素（无统计学意义），获益-危险净收益优于低分子肝素。对严重肝功能受损者使用磺达肝癸钠时不需要进行剂量调整，但严重肝功受损时凝血酶原时间异常升高的患者应谨慎使用磺达肝癸钠。

五.使用磺达肝癸钠注意事项

磺达肝癸钠治疗剂量个体差异小，每日皮下注射1支（2.5mg），无需监测凝血功能。对肾功能影响小于低分子肝素。磺达肝癸钠首次用药因不早于手术结束后的6小时内。该时间内不应注射该药，除非已经确定止血。如果后续治疗将使用肝素或低分子肝素，应在末次注射磺达肝癸钠1天后给予低分子肝素注射。如果需要使用维生素K拮抗剂华法令进行后续治疗，应继续使用磺达肝癸钠治疗直至达到INR目标值。

对体重＜50kg的患者慎用磺达肝癸钠；中度肾功能不全的患者应减量50%使用；严重肾功能不全的患者禁用。

任何能增加出血风险的药物不应与磺达肝癸钠合并使用。包括低分子肝素、肝素、溶栓药物、血小板糖蛋白Ⅱb-Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂、地西卢定等。磺达肝癸钠不通过肝脏的P450酶代谢，因此较少存在药物的相互作用，与华法令、阿司匹林、地高辛和和吡罗昔康无药物间相互作用。

近期美国FDA增加了磺达肝癸钠治疗者可能出现APTT延长相关的出血时间、出现血小板减少的警示。

磺达肝癸钠的缺点是目前尚无有效的拮抗剂。

六.磺达肝癸钠孕期用药

大鼠和家兔皮下注射磺达肝癸钠约为人用剂量的5倍和12倍时，未见生育力损伤或对胚胎-胎仔生长发育损害的证据。孕妇使用磺达肝癸钠的临床数据有限，只有当用药的收益大于风险时，可用于孕妇（临床上已用于孕妇抗凝）。磺达肝癸钠是FDA推荐B类药。哺乳期不推荐使用。磺达肝癸钠治疗妊娠VTE的经验非常有限。虽然在人类绒毛叶的研究中未观察到磺达肝癸钠可透过胎盘，但有研究提示磺达肝癸钠可能透过胎盘，因为在胎儿脐带血中可检测到较低水平的抗Ⅹa因子活性。

七.磺达肝癸钠在防治VTE中的价值

ACCP2008年VTE防治指南、欧洲心脏病协会2008年急性PE诊断治疗指南均将磺达肝癸钠作为静脉血栓抗凝治疗的A类推荐药物。预防用药剂量2.5mg、qd；治疗剂量7.5mg、qd。

磺达肝癸钠是世界上唯一一个真正意义上的人工合成的糖类药物，预防VTE的有效性和安全性优于或与低分子肝素相同;

磺达肝癸钠具有生物利用度高、起效快（达峰时间2h）、半衰期长、不良反应少等特点，将会成为替代肝素的抗凝药物。

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