一种抗肿瘤药物依喜替康甲磺酸盐的制备方法

技术背景

依喜替康是一种喜树碱类衍生物，具有拓扑异构酶I(TOP I)抑制活性，作为活性分子被广泛应用于抗体-药物偶联物(ADC)的研究。由第一三共、阿斯利康合作开发的Enhertu，是一款以依喜替康作为活性分子的ADC药物，已在美、日、欧盟获批上市，用于先前接受过至少2种HER2方案的不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。

将邻氨基芳香醛(酮)衍生物(化合物III)与化合物V进行Friedlander缩合，是众多喜树碱及其衍生物全合成中最为简捷有效的方法之一。然而，该反应收率较低，且化合物V在储存和反应过程中容易变质，限制了该方法的应用。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种抗肿瘤药物依喜替康甲磺酸盐的制备方法，即以化合物III和化合物IV为原料，缩合得到化合物II，最后在酸性条件下脱保护，得到依喜替康甲磺酸盐(化合物I)。以解决现有技术原料易变质，反应收率低等问题。

实现本发明目的的具体技术方案是：

一种抗肿瘤药物依喜替康甲磺酸盐的制备方法，该该方法具体步骤为：

步骤1：氮气保护下，将化合物III、化合物IV、邻甲苯酚、催化剂，加入反应烧瓶，并加入溶剂a，升温搅拌，至原料反应完全，生成大量固体，冷却至室温，过滤，得到产物化合物II。

其中，催化剂为吡啶对甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸，优选吡啶对甲苯磺酸盐。

溶剂a为甲苯，二甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，醋酸或邻甲苯酚，优选甲苯和邻甲苯酚。

化合物III、化合物IV的摩尔比为1：1～2，优选1:1.2。

反应温度为60～150℃，优选110℃。

反应时间为6～48小时，优选40小时。

步骤2：氮气保护下，将化合物II加入反应烧瓶，并加入甲磺酸、水和溶剂b，升温搅拌，至原料反应完全，冷却至室温，减压除去溶剂，滴加甲醇，室温搅拌，析出大量固体，过滤，滤饼用甲醇淋洗，烘干，得到依喜替康甲磺酸盐(化合物I)粗产品。

其中，溶剂b为乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、甲醇或乙醇，优选乙二醇单甲醚。

甲磺酸、水、溶剂的体积比为1：1：1～3，优选1:1:2。

反应温度为60～150℃，优选80℃。

反应时间为6～48小时，优选24小时。

本发明具有以下优点：

与现有技术相比，本发明使用化合物IV与化合物III直接进行Friedlander缩合反应，能够以较高收率得到化合物II，省去了由化合物IV制备化合物V的反应步骤，避免了在化合物V在储存及反应过程中的变质，降低了成本，提高了收率，更适合工业化生产。

具体实施方式

本发明中抗肿瘤药物依喜替康甲磺酸盐的制备方法在如下实施例中更详细地叙述，但实施例不构成对本发明的限制。

氮气流下，1L反应瓶中加入化合物III(10g,1.0eq)、化合物IV(14.7g,1.2eq)、吡啶对甲苯磺酸盐(3g,0.3eq)、邻甲苯酚(29mL,7.0eq)和甲苯(500mL)，加热至回流，反应40小时，HPLC检测反应完全，冷却至室温，搅拌2小时，过滤，干燥，得到黄色固体化合物II，15g，收率78.6％。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝9.4Hz,1H),7.80(d,J＝11.1Hz,1H),7.31(s,1H),6.52(s,1H),5.55(s,1H),5.43(s,2H),5.21(d,J＝9.8Hz,2H),3.17(s,2H),2.40(s,3H),2.13(s,2H),1.92(s,3H),1.87(s,2H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)。

来源：CN113956267A