一种依泽替米贝类似物及其制备方法

动脉粥样硬化和冠心病的主要危险因素是高胆固醇血症。饮食调节虽对高血脂有一定的控制作用,但大多数患者最终还是需要药物治疗。大量的临床研究证实他汀类降脂药虽然能明显改善血脂紊乱,且能降低心血管疾病的发病率和死亡率，但由于大剂量的他汀药物的不良反应或患者敏感性差异，很多患者达不到理想的降脂目标。2002年，依泽替米贝Ezetimibe(SCH58235)作为一种新型的胆固醇吸收抑制剂在美国正式上市，它可单用或与他汀类药物联合应用,以减少其药物副作用。

依泽替米贝的发现和发展是一个很有趣的历程。因为β-内酰胺在胆固醇吸收抑制领域最开始的研究只是作为胆固醇乙酰基转移酶（ACAT）的抑制剂。经过更深远的实验表明，内酰胺能以一个奇特的机理抑制小肠对胆固醇的吸收，但目前靶向的蛋白质还不清楚。但通过一系列的活性化合物的筛选，1994年内酰胺SCH48461因能显著的降低肝脏中的胆固醇酯（LCE）而被报道。通过SCH48461的高活性代谢物的分离和合成化学的努力，活性化合物的结构被优化为Ezetimibe（SCH58235）。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种依泽替米贝类似物及其制备方法，该产品是一种理想的胆固醇吸收抑制剂，该类胆固醇抑制剂可明显的抑制Caco-2细胞对胆固醇的吸收，具有成为胆固醇吸收抑制剂药物的前景。

本发明的一种依泽替米贝类似物，结构通式如下式所示：

其中，R1、R2、R3各自独立的选自氟原子、羟基、氢原子、甲氧基中的一种。

所述依泽替米贝类似物的结构式为

本发明的Ezetimibe类似物的合成方法，包括如下步骤：

（1）以三氟乙酸与对苯胺类化合物为起始原料，在三苯基磷与四氯化碳的作用下回流反应，除去磷氧化物与溶剂，经减压蒸馏，制备2,2,2-三氟亚胺代乙酰氯3；

(2)将3的四氢呋喃溶液滴加入具有埃文斯手性辅基的碱性环境中（LDA为碱），除去溶剂，残余物经硅胶柱层析洗脱，收集产物，制备具有手性辅基的含氟丁烯酰恶唑烷酮5；

(3)含氟烯酰恶唑烷酮5在钯碳的催化下氢化，旋除溶剂重结晶，制备出光学纯的含氟丁酰恶唑烷酮6；

(4)含氟丁酰恶唑烷酮6在氢氧化锂与双氧水作用下脱除手性辅基得到β-三氟甲基-β-氨基酸7；

(5)溶解在甲醇中的β-三氟甲基-β-氨基酸7在低温下经二氯亚砜处理得到β-三氟甲基-β-氨基酯8；

(6)在甲基溴化镁作碱，乙醚为溶剂下β-三氟甲基-β-氨基酯8转化为光学纯的β-三氟甲基-β-内酰胺9；

(7)LHMDS作碱，四呋喃为溶剂，HMPA为活化剂，将β-三氟甲基-β-内酰胺9与支链3-碘丙基苯10反应，有硅类保护基与氟化氢吡啶盐反应，经后处理得到目标产物依泽替米贝类似物2。

本发明的Ezetimibe类似物作为胆固醇吸收抑制剂，通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合，抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收，降低血清和肝脏中的胆固醇含量而达到治疗高脂血症。