依折麦布：一种独特的胆固醇吸收抑制剂

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是冠状动脉粥状硬化性心脏病（冠心病）冠心病和缺血性卒中的独立危险因素。他汀类药物是干预LDL-C的有效手段，但其疗效主要来自初始剂量，此后剂量每加倍1次，LDL-C仅在原有的基础上再下降5%～7%[1,2]。

此外研究发现，他汀降低LDL-C作用是其抑制肝脏胆固醇的合成和反馈性增加肠道胆固醇吸收的净效应，反馈性增加肠道胆固醇吸收可使部分患者出现他汀作用的“逃逸”现象[3]。随着LDL-C更为积极的治疗目标的确立，尽管他汀类药物可通过增加剂量来达到治疗目标，但如能联合一种作用与其互补的降胆固醇药，共同阻断胆固醇来源的内、外源途径，不失为临床干预LDL-C的明智选择。

依折麦布是一种作用机制独特的肠道胆固醇吸收抑制剂，通过抑制肠道的胆固醇转运蛋白发挥药理学效应。多项研究证实，依折麦布与小低剂量他汀类药物联用降低LDL-C的疗效，等同于单独应用该他汀大剂量该他汀的作用[4,5]。本文将对依折麦布的作用机制和药理学特点做一简要介绍。

1 依折麦布的作用机制

最早使用的肠道内胆固醇吸收抑制剂是胆酸螯合剂（考来烯胺、考来替泊），在肠道内与胆酸呈不可逆结合，阻碍胆固醇的肝肠循环，达到抑制胆固醇肠道重吸收的目的。但胆酸螯合剂的特异性差，影响其他物质的吸收，并有较严重的胃肠道反应。

依折麦布是一种具有全新作用机制的胆固醇肠道吸收抑制剂，以胆固醇转运蛋白NPC1L1为作用靶点，特异性结合于NPC1L1的第二胞外区段[15]，阻碍NPC1L1-Flotillin-Cholesterol 膜微结构域形成，从而抑制胆固醇的胞内转运[16]。研究显示，依折麦布能够使肠道胆固醇吸收量下降54%[17]；有60%的患者能够达到LDL-C下降15%，24.3%的患者LDL-C降幅可能够达到25%以上[18]。

2 依折麦布的药理学特点

依折麦布具有长半衰期，与反复进入肝肠循环有关。依折麦布口服后迅速以原型进入肠粘膜上皮细胞，并代谢为药理活性更强的依折麦布-葡萄糖醛酸结合物而发挥药理学效应。而后与少量原药通过门静脉吸收进入肝脏，原药在肝脏中进一步代谢形成依折麦布-葡萄糖醛酸结合物。代谢产物随胆汁重新回到肠腔，在肠腔中发生脱葡萄糖醛酸化后转变为原药，再次吸收。如此反复进入肝肠循环，不断作用于NPC1L1靶点，因此半衰期长达22小时。

依折麦布的体内分布主要局限于小肠和肝脏，在循环系统中药物暴露量极低，无全身蓄积作用。依折麦布亦不通过CYP450酶系代谢，因此与大部分药物，特别是心血管疾病的常用药物，如他汀类、胺碘酮、地高辛、华法林、氯吡格雷等不会产生药物之间的相互作用。这一药理学特性成为其良好安全性和耐受性的保障。

依折麦布对作用靶点的高度选择性也是其药理学特点之一。在给予依折麦布后检测放射性标记的胆固醇和其他固醇类物质（孕酮、炔雌醇、维生素A、D、牛磺胆酸）的吸收率发现，依折麦布显著减少胆固醇的吸收（67%，P＜0.001），但对其他固醇类物质的吸收无显著影响[19]。

3 依折麦布在特殊人群中的使用

老年人

依折麦布10mg/d在65岁以上老年人中的药峰浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）分别是健康成年人的2倍和1.3倍[20]。但依折麦布降低LDL-C的量效关系

平缓，且4倍于临床常用剂量时，仍未见明显的剂量累积毒性[21]。因而老年患者中依折麦布血药浓度上升无临床意义。III期临床研究的结果也证实依折麦布的安全性无年龄相关性差异[22]。依折麦布与他汀类联合用于老年患者也有良好的耐受性和安全性。小剂量阿托伐他汀联合依折麦布10mg/d的安全性与年龄无关[23]。因此，依折麦布无论单药还是与他汀联合，在老年人中均无需调整剂量。

肾功能不全患者

依折麦布主要经肠道排泄，仅10%经肾脏代谢。严重肾功能损害的患者（Ccr＜30ml/min/1.73m 2）单剂量应用依折麦布10mg/d后，药物的AUC较正常人群增加1.5倍，此结果无临床显著性意义。近期发表的SHARP研究在慢性肾功能不全的患者中评估了辛伐他汀联合依折麦布的心肾获益和安全性，结果表明他汀联合依折麦布可以安全用于透析和非透析的肾病患者[24]。因此，肾功能损害的患者在使用依折麦布时无需调整剂量。

肝病患者

轻度肝功能不全的患者（Child-Pugh评分5～6）服用单剂量依折麦布10mg/d后，AUC较正常人群增加约1.7倍，但无轻度肝功能不全加重，故轻度肝损害的患者使用依折麦布时无需调整剂量，但中、重度肝损害时依折麦布的血浆暴露量对患者的影响尚未明确。

近期有多项研究显示，单独使用依折麦布能改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）的肝脏炎症。其中Park等[25]给予45例NAFLD患者服用依折麦布10mg/d，两年后结果显示，依折麦布除改善胰岛素抵抗、降低甘油三酯和总胆固醇水平外，还可改善肝脏脂肪变性和NAS（非酒精性脂肪肝活动性评分）评分。

小结

抑制胆固醇的肠道吸收是有效降低LDL-C 的另一途径。依折麦布以肠道胆固醇转运蛋白NPC1L1为作用靶点，特异性抑制外源性胆固醇的吸收，与他汀合用时能够双重抑制胆固醇的肠道吸收和肝脏合成，从而更加有效地降低血胆固醇水平，对部分因他汀药物上调肠道胆固醇吸收明显增加而疗效不佳的患者，其降低血胆固醇水平的作用更显著。

依折麦布独特的药理学机制也为其良好安全性提供了有力保障：无全身蓄积作用；与多种药物合用不产生相互影响；不影响其他固醇类物质的吸收。用于老年人、肾病患者和轻度肝损害等特殊患者亦无需调整剂量。

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