依泽替米贝的合成方法

背景及概述^[1]

依泽替米贝(ezetimibe)化学名称为1‑(4‑氟苯基)‑3(R)‑[3‑(4‑氟苯基)‑3(S)‑羟丙基]‑4(S)‑(4‑羟苯基)‑2‑氮杂环丁酮。依泽替米贝属于β‑内酰胺族化合物，是成功开发的个单环β‑内酰胺类胆固醇吸收抑制剂。

依泽替米贝为白色结晶性粉末，极易溶于乙醇、甲醇和丙酮，不溶于水，熔点约为163℃，在常温下稳定。依泽替米贝仅作用于小肠，通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运至肝脏，减少其储存；能加强血液中胆固醇的清除，从而降低血浆胆固醇水平。依泽替米贝经口服吸收后，与葡萄糖醛酸苷结合生成活性物质，依泽替米贝‑葡萄糖醛酸苷，经胆汁和肾排泄。口服后在 4～12h内达血药峰浓度，Cmax为3.4～5.5mg/mL，生物利用度在35%～60%之间，t1/2约为22h。依泽替米贝主要作用于外源性胆固醇，而他汀类药物主要作用是减少肝脏中胆固醇的合成，因而两药具有协同作用。依泽替米贝与他汀类降血脂药物联合应用是单用他汀类药物产生降胆固醇作用的8倍。

制备^[1]

冰水浴条件下向三氯化铝(103.0g，0.77mol)和二氯甲烷(320mL)中滴加入戊二酸酐(40.0g，0.35mol)的二氯甲烷溶液，搅拌30min后缓慢滴加氟苯(48mL，0.52mol)，0‑5℃下搅拌3h，TLC监控反应完毕，将反应液倾入冰水中，搅拌30min后过滤，滤饼溶于3%氢氧化钠水溶液中，用二氯甲烷洗涤，加浓盐酸调至pH=2，过滤，滤饼用冰水洗至中性，干燥，得白色固体1 65.6g，收率89.2%。¹H‑NMR(CDCl₃)δ:12.1（1H）、8.0(2H)、7.3(2H)、3.1(2H)、2.3(2H)、1.8(2H)。

将1（55g,0.26mol）溶于15%的氢氧化钠水溶液中，室温条件下分批加入硼氢化锂（6.24g，0.52mol），室温搅拌3h后，TLC检测反应完成。反应液乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，干燥。减压蒸除溶剂，得白色固体2 50.1g，收率89.7%。¹H‑NMR(CDCl₃)δ:11.95(s,1H）、7.36‑7.31(t,2H)、7.15‑7.10(t,2H)、5.20(s,1H)、4.52(s,1H)、2.21‑2.17(t,2H)、1.56‑1.43(m,4H)。

将2 （47.3g，0.22mol）溶于500mL二氯甲烷中，缓慢滴加氯化亚砜（33mL，0.44mmol），加热回流，TLC检测反应完成。蒸除溶剂，想剩余溶剂中加入二氯甲烷200mL，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤三次，干燥。减压蒸除溶剂得到白色固体3  35g，收率80%。¹H‑NMR(CDCl₃)δ: 7.35‑7.29(m, 2H)、7.09‑7.02(m, 2H)、 5.32(dd, 1H)、 2.74‑2.53(m, 2H)、 2.17‑2.12 (m, 1H)、 2.06‑1.92 (m, 2H)、1.85‑1.82 (m, 1H)。

在‑30℃下，将3 (33g，0.17mol)溶于40mL四氢呋喃，加入二异丙基氨基锂(170mL，0.34mol)，搅拌20min，向反应液中缓慢加入4‑苄氧基苯亚甲基‑4‑氟苯胺 (52g，0.17mol)在四氢呋喃和N,N‑二甲基甲酰胺中的溶液。保持‑30℃搅拌45min，TLC显示反应完毕后加入冰乙酸猝灭反应。搅拌15min，将反应液倒入盐酸和乙酸乙酯的混合溶液中，剧烈搅拌。分离水层，用乙酸乙酯对水层再萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经柱层析纯化得到白色固体5  61.2g，收率72.1%。¹H‑NMR  (CDCl₃) δ: 7.44‑7.20 (m, 11H)、7.05‑6.89 (m, 6H)、5.06 (s, 2H)、4.71 (t,  J=5,1, 1H)、4.57 (dd,  J=2.4, J=2.4, 1H)、3.15‑3.08  (m ,1H)、2.27 (brs, 1H)、2.01‑1.84 (m, 4H)。

将5（50g，0.1mol）溶于600mL干燥的二氯甲烷中，冰浴下分批加入氯铬酸吡啶鎓盐（43g，0.2mol），加毕，室温搅拌2h，TLC检测反应完成。有机相水洗两次，饱和碳酸氢钠洗涤两次，饱和食盐水洗涤，干燥。减压蒸除溶剂，得白色固体6  49.2g，收率100%。¹H‑NMR  (CDCl₃) δ: 8.03‑8.01 (2H)、8.00‑7.43 (2H)、7.40‑7.33 (7H)、7.24‑7.23(2H)、7.22‑7.14 (2H)、7.01‑7.00 (2H)、5.07(2H)、4.99‑4.98(1H)、3.24‑3.46（3H）、2.16‑2.12 (2H)。

将6（25g，0.05mol）溶于500mL干燥的二氯甲烷溶液中，加入25mL 1mol/L的R‑CBS甲苯溶液，体系降温至10℃，在约5h内缓慢滴加10mL  1mol/L硼烷四氢呋喃的二氯甲烷溶液，加毕，保温反应8h。反应结束后，加入50mL甲醇，20mL 5%的过氧化氢，400mL  2mol/L的硫酸溶液，搅拌半小时后分层，有机层用200mL 2mol/L的硫酸溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。减压蒸除溶剂，浓缩得白色固体7  23g，收率92%。¹H‑NMR  (CDCl₃) δ: 7.44‑7.20 (m, 11H)、7.05‑6.89 (m, 6H)、5.06 (s, 2H)、4.71 (t,  J=5,1, 1H)、4.57 (dd,  J=2.4, J=2.4, 1H)、3.15‑3.08  (m ,1H)、2.27 (brs, 1H)、2.01‑1.84 (m, 4H)。

将7 (20g，0.04mol)溶于甲醇(250mL)中，加入甲酸铵(25g，0.4mol)、10%钯/碳(1g)和甲酸(2mL，0.04mol)，室温搅拌20min，滤除钯/碳，滤液浓缩至干。剩余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗涤，干燥。将有机相浓缩至约40mL，室温下向其中缓慢加入甲基叔丁基醚，搅拌1h，滤除絮状物，将滤液浓缩至干。剩余物溶解在乙酸乙酯中，加入石油醚，室温搅拌2h，过滤，干燥后得白色固体Ezetimibe 6.4g，收率38.9%， [α]20D=‑23.7。¹H‑NMR(DMSO‑d6) δ: 9.51 (s, 1H)、7.32‑7.08  (m, 10H)、6.75 (d, J=8.4, 2H)、 5.27 (d, J=4.5, 1H)、4.80 (d, J=2.1, 1H)、4.49 (m,  1H)、3.08 (m, 1H)、1.68‑1.82 (m, 4H)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201110332722.3 依泽替米贝的合成方法