杂氮双环磷酸酯的化学性质与医药应用

杂氮双环磷酸酯，英文名为beta-Methyl vinyl phosphate，常温常压下为白色至类白色固体粉末，难溶于水但是可溶于强极有机溶剂包括二甲基亚砜和甲醇等。杂氮双环磷酸酯主要用作有机合成中间体和医药化学基础原料，它在医药生产领域中主要用于药物分子替比培南匹伏酯的制备。

化学性质

杂氮双环磷酸酯的化学结构中含有多个环状结构，具有较高的环张力，它容易在强酸或者强碱性条件下发生分解反应而变质。杂氮双环磷酸酯结构中的硫醚单元对氧化剂较为敏感，接触到氧化剂，它结构中的硫原子容易被氧化成相应的亚砜基单元而发生变质。该物质结构中的磷酸酯单元可在强亲核试剂的进攻下发生离去，该类反应广泛地应用于药物分子替比培南匹伏酯的制备。

图1 杂氮双环磷酸酯参与的亲核取代反应

0℃下，在一个干燥的反应烧瓶中将DIPEA (105 μL, 0.6 mmol)滴入杂氮双环磷酸酯(192 mg, 0.3 mmol)和N-(2-巯基)戊-4-氨基酰胺(100 mg, 0.6 mmol)在干燥DMF溶液中。然后将反应混合物在4 ℃下搅拌反应大约24小时。将反应混合物溶解在乙酸乙酯中，然后用水和盐水清洗有机层。分离合并所有的有机层并将其在无水MgSO4上进行干燥处理并过滤。所得的滤液在减压下进行浓缩，所得的残余物通过硅胶层析法(环己烷:乙酸乙酯2:8)纯化即可得到目标产物分子。[1]

医药应用

杂氮双环磷酸酯是一种医药化学原料，它主要用于药物分子替比培南匹伏酯的合成，替比培南匹伏酯是一种口服培南类新型广谱抗生素，它是由日本惠氏立达公司研究开发，后于2002年3月转让给日本明治制药株式会社，2009年4月在日本获得厚生省批准并于2009年8月26日在日本首次上市，商品名OrapenemTM，临床适应症为儿童感染的肺炎、中耳炎和鼻窦炎等。

参考文献

[1] Saidjalolov, Saidbakhrom; et al Chemistry-A European Journal (2021), 27, 7687-7695.