杂氮双环磷酸酯

背景及概述^[1]

杂氮双环磷酸酯是一种医药中间体，可用于制备替比培南匹伏酯。替比培南匹伏酯，化学名为(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3[[1-(2-噻唑啉-2-基)-3-氮杂环丁烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯，属碳青霉烯类抗生素。替比培南匹伏酯在肠道吸收后，代谢为替比培南，显示抗菌活性。替比培南对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有广谱抗菌活性，包括葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌（包括PRSP）、卡他莫拉菌（包括β-内酰胺酶产生菌）、流感嗜血杆菌（包括氨苄西林耐药流感嗜血杆菌）均有强效抗菌活性。特别的，与以前的口服抗生素相比，替比培南对小儿中耳炎、副鼻窦炎及肺炎致病菌、青霉素耐药肺炎球菌、大环内酯类耐药肺炎球菌均表现出极强的抗菌活性。替比培南的作用机制是抑制细菌细胞壁合成，对各种细菌青霉素结合蛋白（PBP）的亲合性高，起杀菌作用。替比培南对青霉素耐药肺炎球菌的PBP1A、2X或2B的亲合性高于其他口服β-内酰胺类抗生素。

应用^[1]

杂氮双环磷酸酯制备替比培南匹伏酯的方法如下：

步骤1、杂氮双环磷酸酯和3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐以乙腈为溶剂在二异丙基乙胺存在下发生缩合反应，反应后加水搅拌、过滤，滤饼依次用乙腈水溶液、异丙醇、乙酸乙酯搅拌洗涤，干燥滤饼得到式Ⅰ化合物；

步骤2、在乙酸乙酯和碳酸氢钾水溶液组成的混合溶剂中，式Ⅰ化合物加氢脱除对硝基苯甲基，然后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，静置分层后取水层用乙酸乙酯洗涤，然后用丙酮沉淀产物，得到替比培南；

步骤3、在相转移催化剂催化下，替比培南和特戊酸碘甲酯加无水碳酸钾进行缩合反应，反应后反应液加至乙酸乙酯中并过滤，滤液水洗涤后静置分层为水层和有机层，水层用乙酸乙酯萃取获得第二有机层，合并有机层和第二有机层后依次用水、硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后加水搅拌并调节pH值为酸性，静置分层得到第二水层并用乙酸乙酯洗涤，而后加乙酸乙酯搅拌并调节pH值为弱碱性，静置分层后得到第三有机层并依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，而后干燥、脱色、过滤，所得滤饼用乙酸乙酯洗涤后，取洗涤液浓缩并析晶即得替比培南匹伏酯。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201310035944.8一种替比培南匹伏酯的制备方法