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生物酶法合成D-(+)-苹果酸

发布日期:2024/5/7 10:28:40

D-(+)-苹果酸,又称羟基丁二酸或羟基琥珀酸,是自然界中存在稀少的一种有机酸,主要应用于手性药物合成、手型添加剂和手型助剂等领域,例如抗生素、抗病毒药物、抗癌药物、D-或L-肉毒碱和维生素(R)-泛酸等合成中的应用,也可作为配体合成药物拆分剂。本文将介绍一种利用生物酶法合成D-(+)-苹果酸的方法[1]

D-( )-苹果酸

背景技术

目前合成D-(+)-苹果酸的方法主要有化学拆分法、生物酶拆分法和生物酶法。其中,化学拆分法合成D-(+)-苹果酸的成本高,不利于工业化生产;生物酶拆分法合成D-苹果酸的生产浓度很低,远远达不到工业化要求;生物酶法转化合成D-苹果酸的研究报道最经济的,路线是从马来酸转化合成D-苹果酸。然而应用这些从自然环境中筛选的微生物进行生物酶法合成D-苹果酸时,菌种发酵生物量非常低,最高OD660有4.5,严重制约着工业化生产。

合成步骤

A.利用大肠杆菌Rosetta(DE3)作为宿主菌,共表达来源于产碱假单胞菌的马来酸水合酶的大小亚基PaHbzI和PaHbzJ,获得共表达马来酸水合酶大小亚基PaHbzI和PaHbzJ的大肠杆菌工程菌pETDuet-PahbzI-PahbzJ/Rosetta(DE3),即DHIJ工程菌;

B.通过生物发酵DHIJ工程菌获得大量表达马来酸水合酶大小亚基的湿菌体,再利用湿菌体全细胞转化马来酸合成D-(+)-苹果酸。

技术优势

此方法所构建工程菌DHIJ稳定性好,易于培养,发酵周期短(18-20小时),比已知用于酶法合成D-苹果酸的菌种发酵时间短接近10小时;发酵生物量高(120-140g/L,OD600为60-70),比目前报道的用于酶法合成D-(+)-苹果酸的菌种发酵生物量最高OD616为4.5高太多,大大节约了发酵成本。

采用“一锅法”进行生物酶法合成D-(+)-苹果酸的工艺简单,易于操作,转化周期短(16小时内),比目前报道的转化时间短10小时,节约大量人力和电力。

参考文献

[1] 一种生物酶法合成d-苹果酸的方法. Patent No. CN109402184A

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