氯化两面针碱的合成

介绍

氯化两面针碱也称为氯硝西泮（Chlordiazepoxide），是一种药物，属于苯二氮䓬类药物的一种。它通常被用来治疗焦虑和戒断症状，也可以用于治疗其他精神疾病，如恐惧症和焦虑性抑郁症。主要从不同的花椒属植物中提取分离，用于提取生物碱的方法同样适用于氯化两面针碱，主要有回流法、酶法、超声提取法等。总收率在0．003％～0．07％，由于其水溶性差，大规模工业化提取生产的效率低、成本高，对其进行全合成得到的总收率也不高。

图一 氯化两面针碱

合成

周永云[1]以氮杂苯并冰片烯、4,5‑二甲氧基‑2‑(甲氧基羰基)苯硼酸为反应原料，经简单五步反应合成得到氯化两面针碱，其合成路线如下：

图二 氯化两面针碱的合成

合成步骤为：在醋酸钯（5 mol%）、（±）BINAP（6 mol%）和三氟甲磺酸锌（10 mol%）的四氢呋喃溶液中加入氮杂苯并冰片烯（1 当量）和4,5‑二甲氧基‑2‑(甲氧基羰基)苯硼酸（2~4当量）室温反应1h结束，TLC检测反应液。减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析得中间体1，白色固体，产率90%。将中间体1溶于二氯甲烷中，向内加入0.5~5当量的三氟甲磺酸或三氟乙酸室温搅拌2h，TLC监测，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析得到中间体2，白色固体，产率87%。将中间体2加入到氢氧化钾（1~5当量）的丙酮（20ml）溶液中，加入碘甲烷（1~3当量）加热回流2h，TLC监测反应完成后加入氯仿和水，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析得到白色固体，收率99%将中间体3和DDQ（1~5当量）加入到苯（20ml）中，加热回流2h，TLC监测，反应完成后，加入氯仿，用水，氢氧化钠溶液，饱和食盐水洗涤有机相，干燥，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析得到白色固体，收率95%，在惰性气体保护下，用干燥的四氢呋喃（20ml）溶解中间体4，加入氢化铝锂（1~5当量），室温搅拌20分钟，用湿润的乙醚淬灭反应，收集有机相，浓缩，残余物用5~15%的盐酸处理，析出的沉淀黄色固体即为氯化两面针碱，收率97%。

参考文献

[1]周永云,樊保敏,陈景超,等. 一种氯化两面针碱的制备方法[P]. 云南省：CN201910291396.2,2021-07-02.