抗癌能手——枸橼酸他莫昔芬

概述

枸橼酸他莫昔芬(Tamoxifen Citrate ，简称TCT)是非甾体类抗雌激素类抗癌药枸橼酸他莫昔芬片的有效成分，可用于治疗复发或转移性乳腺癌，也可用于早期乳腺癌术后辅助治疗，尤其适用于雌激素受体和孕酮受体阳性以及前列腺特异性抗原水平较低的绝经后乳腺癌妇女患者。该药不仅可 以推迟乳腺癌复发或延长病人的存活期，而且可显著减少侧乳腺癌发生的危险性，副作用甚少。江苏扬子江药业集团公司生产的枸橼酸他莫昔芬片自1994年上市 以来，经多年的临床实践验证，其疗效得到了广大医务工作者和患者的一致好评。目前，本品业已成为乳腺癌病人(包括男性乳腺癌)的一线内分泌治疗药物，在国内得到广泛应用[1]。

枸橼酸他莫昔芬的结构与雌激素相似，存在Z型和E型两个异构体。两者物理化学性质各异，生理活性也不同， E型具有弱雌激素活性， Z型则具有抗雌激素作用。如果乳腺癌细胞内有雌激素受体（ER），则雌激素进入肿瘤细胞内，与其结合，促使肿瘤细胞的DNA和mRNA的合成，刺激肿瘤细胞生长。而枸橼酸他莫昔芬Z型异构体进入细胞内，与ER竞争结合，形成受体复合物，阻止雌激素作用的发挥，从而抑制雌激素依赖性的乳腺癌生长，所以本品对乳腺癌治疗效果较好，对雌激素受体或孕激素受体阳性患者治疗效果更好。

合成

枸橼酸他莫昔芬的分子式为C₃₂H₃₇NO₈，分子量为563.638，常温常压下表现为白色或类白色结晶性粉末，无臭。关于该物质的理化性质包括：熔点140-144°C；沸点665.9°C；闪点356.5°C；该物质在甲醇中溶解，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中极微溶解，在水中几乎不溶，在冰醋酸中易溶。

至于枸橼酸他莫昔芬的合成涉及药物合成技术，所述制备工艺包括以下步骤：

（1）醚化：以对溴苯酚和二甲氨基氯乙烷盐酸盐为原料，以甲苯为溶剂，在氢氧化钠作用下进行醚化反应，得到醚化物；

（2）格氏反应：以四氢呋喃为溶剂，先将醚化物和引发剂反应得到格氏试剂，再与α-乙基去氧苯偶姻进行格式反应，得到格氏物；

（3）脱水，碱化：先将格氏物与盐酸进行脱水反应，再与氢氧化钠溶液进行碱化反应，得到他莫昔芬游离碱；

（4）成盐反应：以他莫昔芬游离碱和枸橼酸为原料，以丙酮为溶剂，进行成盐反应，得到枸橼酸他莫昔芬。

本发明的工艺条件易于控制，产品纯度达到99.5%，产品总收率高，生产成本低[2]。

鉴别

方法一：取枸橼酸他莫昔芬适量，加醋酐-吡啶（1:5）5mL，摇匀，置水浴上加热，溶液颜色由黄色变为红色。

方法二：取枸橼酸他莫昔芬加无水乙醇溶解并稀释制成每1mL中约含10µg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在238nm与278nm的波长处有最大吸收。

有关研究

为研究枸橼酸他莫昔芬对体外培养的人卵巢癌细胞SKOV-3增殖的影响，采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法检测不同浓度(0,1,5,10,12, 14,15,16,18,20nmol/L)的枸橼酸他莫昔芬在不同的时间点(24,48,72h)对SKOV-3细胞增殖的影响。采用流式细胞技术 (FCM)分析不同浓度的枸橼酸他莫昔芬处理细胞24h和48h后对细胞凋亡的影响。结果，枸橼酸他莫昔芬对SKOV-3细胞的增殖具有明显的抑制作用，与对照组相比具有显著性差异(P<0.05)，并呈现剂量和时间依赖性。枸橼酸他莫昔芬能够诱导细胞凋亡，且凋亡率随着枸橼酸他莫昔芬浓度和处理时间的增 加而升高(P<0.01)[3]。

参考文献

[1]俞乔,陈海健,陆宏国,等.枸橼酸他莫昔芬片的临床药理和治疗[J].医学文选, 2002, 21(001):99-100.DOI:10.3969/j.issn.1673-6575.2002.01.074.

[2]张隽,李传龙,张帅,等.枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺:CN202111323847.X[P].CN202111323847.X.

[3]何剑,王丹,何浪.枸橼酸他莫昔芬对人卵巢癌细胞增殖的影响[J].现代肿瘤医学, 2012, 20(6):3.DOI:10.3969/j.issn.1672-4992.2012.06.16.