降血糖药物——马来酸罗格列酮

简述

马来酸罗格列酮(Rosiglitazone maleate)的商品名为文迪雅TM(AVANDIA)，是一种噻唑二酮类 2型糖尿病治疗药物，于1999年5月经美国FDA批准上市，迄今已进入欧美等38国市场[1]。

研究表明，马来酸罗格列酮可通过增加组织对胰岛素敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降低血糖的疗效，可明显降低空腹血糖及胰岛素和C-肽水平，对餐后血糖和胰岛素亦有明显的降低作用，使糖化血红蛋白(HbAlc)水平明显降低。

作用机理

目前市面上用于治疗糖尿病的口服降糖药物种类较多，噻唑烷二酮衍生物或称格列酮类药物是近年来新开发的并已在临床得到广泛应用的唯一可直接改善胰岛素抵抗的一线抗高血糖药物，它的使用可贯穿于2型糖尿病的不同病理生理阶段。我们本章介绍的马来酸罗格列酮便是这种药物，它的作用机制是：马来酸罗格列酮与细胞膜内过氧化质体增殖活化受体(PPARsl结合，PPARs属于甾体甲状腺激素受体超家族，是转录因子的一部分，可与DNA结合而诱导编码某些蛋白质如葡萄糖运载体4、葡萄糖激酶、糖原合成酶和脂蛋白脂酶等)基因的表达和转录增加，同时促使葡萄糖运载体由细胞器向细胞膜转位，从而增加组织细胞对葡萄糖的摄取和氧化利用而降低血糖。另一方面，马来酸罗格列酮可能与胰岛素反应序列的重叠位点如葡萄糖激酶启动子相互作用而表现为胰岛素样作用。最近不少临床研究显示，该类药物在有效降低2型糖尿病高血糖的同时，相对有效地改善或保护胰岛B细胞功能，使血糖能够获得比较持久稳定的控制，同时明显降低其大血管和微血管并发症的危险因素如降低血压、改善脂代谢和纤溶系统等，从而使糖尿病得到比较全面的代谢控制[2]。

含量测定

在pH4.50的Britton-Robinson(B-R)缓冲溶液中，溴酚蓝(BPB)与马来酸罗格列酮(ROM)反应形成1:1的离子缔合物，溶液颜色 明显发生改变，最大吸收波长为434nm，同时在波长590nm处产生负吸收。在590nm处，马来酸罗格列酮浓度分别在0～1.70×10-5 moL/L范围遵循比尔定律，表观摩尔吸光系数ε590为4.51×104L/(mol·cm)，检出限为2.60×10-7 mol/L。该方法方法可用于分析检测马来酸罗格列酮的含量[3]。

有关研究

糖尿病治疗研究

为研究马来酸罗格列酮对由链脲霉素引起的2型糖尿病大鼠模型的血清胰岛素、肝细胞胰岛素受体及血糖的影响，以大鼠尾静脉注射链脲霉素30.0 mg*kg-1制备2型糖尿病大鼠模型为研究对象，运用放射免疫法和生化测试仪测定罗格列酮0.5，1.0，2.0 mg*kg-1 3个剂量组的血脂变化情况，以及给药后对血清胰岛素和肝细胞膜胰岛素受体的作用。结果，马来酸罗格列酮0.5，1.0，2.0 mg*kg-1 3个剂量连续灌胃给药10周后，能明显降低血清胰岛素含量，显著提高HDL水平，对其它血脂指标无明显影响；能恢复模型组动物肝细胞膜胰岛素受体的增加状况，使接近正常水平。也就是说，马来酸罗格列酮具有胰岛素增敏作用，对2型糖尿病有治疗作用[4]。

干预脂肪肝研究

 将8周龄雄性SD大鼠随机分为三组，每组各11只：正常饲养组(NC)，高脂饲养组(HF)，高脂+马来酸罗格列酮组(HF+Ros)，进而观察高脂饲养所致正常SD大鼠脂肪肝与胰岛素抵抗的关系及马来酸罗格列酮干预脂肪肝的效果。实验发现，马来酸罗格列酮能明显改善高脂饲养大鼠的脂肪肝[5]。

拉曼光谱研究

研究马来酸罗格列酮在不同激发光波长以及不同酸碱度条件下的表面增强拉曼光谱，对表面增强拉曼光谱中的分子振动模式进行识别。用3种不同的激发光波长对不同pH条件下马来酸罗格列酮的表面增强拉曼散射(SERS)进行考察，推测分子在纳米颗粒上的吸附取向，成键方式，对增强机制作出推断。研究表明，药物分子-银胶体系的pH对马来酸罗格列酮的增强效应有较大的影响，这是pH对药物分子-银胶体系的凝聚状态和马来酸罗格列酮分子存在状态综合影响的结果。另外，激发光波长对马来酸罗格列酮的SERS效应也有很大的影响，这体现了光源对药物分子-银胶体系的选择性激发。本方法简单，快速,可靠，专属性强，可以作为分析马来酸罗格列酮分子在纳米表面吸附情况的方法[6]。

参考文献

[1]杜小莉,李大魁.降血糖新药—马来酸罗格列酮[J].中国药学杂志, 2002, 37(001):70-71.DOI:10.3321/j.issn:1001-2494.2002.01.028.

[2]李丽,高照.马来酸罗格列酮与吡格列酮治疗2型糖尿病的药物经济学研究[J].中国医药导报, 2007.DOI:CNKI:SUN:YYCY.0.2007-09-065.

[3]秦宗会,谭蓉,王杨梅,等.溴酚蓝光度法测定马来酸罗格列酮的含量[J].分析试验室, 2009(10):4.DOI:10.3969/j.issn.1000-0720.2009.10.011.

[4]刘煜,高向东,邢为凡.马来酸罗格列酮对2型糖尿病的治疗作用[J].中国药学杂志, 2003, 38(007):511-514.DOI:10.3321/j.issn:1001-2494.2003.07.012.

[5]陈晓平,杨文英,萧建中,等.马来酸罗格列酮干预高脂饲养大鼠脂肪肝的研究[J].中国糖尿病杂志, 2006, 14(5):3.DOI:10.3321/j.issn:1006-6187.2006.05.024.

[6]张雁,尹利辉,等.马来酸罗格列酮的表面增强拉曼光谱研究[J].药物分析杂志, 2011, 31(9):6.DOI:CNKI:SUN:YWFX.0.2011-09-022.