可拉明的用途与制备

背景及概述^[1][2]

可拉明作为几乎无副作用的基本药物，广泛应用于治疗中枢性呼吸及循环衰竭、麻醉药及其他中枢抑制药的中毒。另外还可作用于颈动脉体和主动脉体化学感受器反射性地兴奋呼吸中枢，提高呼吸中枢对二氧化碳的敏感性。可拉明为常用的呼吸兴奋剂，虽国外使用渐少甚至淘汰，国内使用仍较多。此药不但可以直接刺激呼吸中枢，也可直接作用于外周化学感受器，共同促进呼吸频率和幅度的增加，从而增加潮气量，增加氧供和减少二氧化碳潴留，促进神志转清，改善患者与无创呼吸机的配合，提高通气效能，形成良性循环，改善预后。目前可拉明的国内主流生产方法都是通过烟酸为主要原料，经过酰氯化后与乙二胺反应得到产品。但是该方法中使用的酰氯刺激性较大，同时烟酸的价格在市场中居高不下，较大的了影响了产品的成本和市场竞争力。

用途^[3]

本品又称二乙烟酰胺、尼可拉明、烟酰乙胺，能选择性兴奋延髓呼吸中枢，或通过颈动脉体和主动脉体化学感受器反射地兴奋呼吸中枢，使呼吸加深加快，当呼吸中枢被抑制时其兴奋作用更为明显。对大脑和脊髓的兴奋作用较弱，较其他中枢兴奋药安全，不易引起惊厥。对血管运动中枢也有较弱的兴奋作用。适用于治疗疾病或中枢抑制药中毒引起的呼吸及循环衰竭。对肺心病引起的呼吸衰竭及吗啡过量引起的呼吸抑制疗效显著，对吸入麻醉药和巴比妥类药中毒效果较差。

药代动力学^[3]

吸收好，起效快，作用时间短暂，一次静脉注射只能维持作用5～10分钟，进入体内后迅速分布至全身，体内代谢为烟酰胺，然后再被甲基化成为N-甲基烟酰胺经尿排出。

注意事项^[3]

1.剂量过大导致惊厥时，可用短效巴比妥类，如硫喷妥钠控制。

2.本品出现兴奋作用后，常出现中枢神经系统抑制现象。

3.不能和氯霉素注射液配伍，否则易使氯霉素析出结晶。

制备^[1，4]

方法1：

在反应器中加入2-溴吡啶（Ⅱ）（158g，1.0mol），甲苯和无水四氢呋喃的混合物（790g）、碘粒（1.58g）和镁（28.8g，1.2mol），搅拌均匀后，加热至微沸，引发反应后，撤去加热装置，保持微沸状态直至反应结束，得到的2-吡啶基溴化镁的溶液冷却至室温待用。本步骤中甲苯和无水四氢呋喃的混合物按照体积比3：1混合。在含有前一步制备得到的2-吡啶基溴化镁的溶液的反应器中加入碘化亚铜（191g，1.0mol）、四甲基乙二胺（79g）和甲苯（790g），混合均匀后搅拌1小时，然后缓慢滴加N，N-二乙基氯甲酰胺（135.5g，1.0mol），滴加过程不断搅拌，控制温度不超过45℃，必要时用冰水浴冷却，滴加完毕后室温搅拌16小时，再升温至60℃搅拌反应1小时，反应结束。然后过滤除去不溶物，滤液用少量的饱和碳酸钠溶液洗涤，有机相干燥后常压蒸馏除去大部分溶剂，然后冷却至室温，向将剩余溶液中加入石油醚（790g），搅拌30分钟后放入-5℃环境下静置过夜，过滤收集析出的固体，为可拉明粗品，经甲醇重结晶后得到精品可拉明（Ⅰ），为163.8g，收率约92.0%。熔点23.3-23.6℃，HPLC检测含量为99.5%。

方法2：一种制备可拉明的方法，所述方法包括如下步骤：S1，在反应瓶中，加入250毫升的三氯乙烷及120克的烟酸，混合搅拌30分钟，冷却室温；S2中，边搅拌边滴加80克的乙二胺，使反应混合物体系温度缓慢上升；S3，：当体系温度升至70℃时，滴加24克的副产物抑制剂和500毫升混合溶液A（滴加过程中有盐酸放出，注意水吸收），滴加完毕后，反应体系升温回流30分钟；S4，继续搅拌冷却至室温，滴加30毫升的氢氧化钠溶液，至水层的pH值为8左右，分出有机层，水层再以三氯乙烷提取二次，合并有机层，浓缩减压蒸馏，收集产品可拉明。所述混合溶液阿为一定量的三光气和三氯乙烷的混合液，三光气和三氯乙烷的质量配比为29：25，副产物抑制剂为乙烯硫脲。提供的制备可拉明的方法，产物得率高，副产物少，且易于处理，相比于其他方法更为绿色环保。

主要参考资料

[1] CN201810958886.9一种可拉明的制备新方法

[2] 可拉明在慢性阻塞性肺疾病合并肺性脑病中的应用

[3] 临床常用药物

[4] CN201810323486.0一种可拉明的制备方法