尼可刹米的制备及其药理作用

背景及概述^[1][2]

尼可刹米作为几乎无副作用的基本药物，广泛应用于治疗中枢性呼吸及循环衰竭、麻醉药及其他中枢抑制药的中毒。另外还可作用于颈动脉体和主动脉体化学感受器反射性地兴奋呼吸中枢，提高呼吸中枢对二氧化碳的敏感性。  

制备^[1]

目前尼可刹米的国内主流生产方法都是通过烟酸为主要原料，经过酰氯化后与乙二胺反应得到产品。但是该方法中使用的酰氯刺激性较大，同时烟酸的价格在市场中居高不下，较大的了影响了产品的成本和市场竞争力。

CN201810958886.9提出了一种新的方法，不需要使用刺激性较大的酰氯，同时采用2-溴吡啶作为主原料也能较好的降低产品的总成本，同时得到的产品也纯度较高，具有较好的市场前景。具体举例如下：

在反应器中加入2-溴吡啶（158g，1.0mol），甲苯和无水四氢呋喃的混合物（790g）、碘粒（1.58g）和镁（28.8g，1.2mol），搅拌均匀后，加热至微沸，引发反应后，撤去加热装置，保持微沸状态直至反应结束，得到的2-吡啶基溴化镁的溶液冷却至室温待用。

本步骤中甲苯和无水四氢呋喃的混合物按照体积比3:1混合。在含有前一步制备得到的2-吡啶基溴化镁的溶液的反应器中加入碘化亚铜（191g，1.0mol）、四甲基乙二胺（79g）和甲苯（790g），混合均匀后搅拌1小时，然后缓慢滴加N,N-二乙基氯甲酰胺（135.5g，1.0mol），滴加过程不断搅拌，控制温度不超过45℃，必要时用冰水浴冷却，滴加完毕后室温搅拌16小时，再升温至60℃搅拌反应1小时，反应结束。然后过滤除去不溶物，滤液用少量的饱和碳酸钠溶液洗涤，有机相干燥后常压蒸馏除去大部分溶剂，然后冷却至室温，向将剩余溶液中加入石油醚（790g），搅拌30分钟后放入-5℃环境下静置过夜，过滤收集析出的固体，为尼可刹米粗品，经甲醇重结晶后得到精品尼可刹米，为163.8g，收率约92.0%。熔点23.3-23.6℃，HPLC检测含量为99.5%。

制剂^[3]

尼可刹米注射液，为无色的澄明液体，可用于皮下注射、肌肉注射或者静脉注射，以用于中枢性呼吸抑制及各种原因引起的呼吸抑制。

CN201710384136.0提供一种尼可刹米注射液制备方法，包括：

步骤一、将称量好的尼可刹米加入至一配液罐中，通过位于所述配液罐中的具有搅拌功能的一管道将注射用水加入到所述配液罐中，在向所述配液罐中 加入注射用水的过程中，向所述配液罐加入药用炭，所述管道旋转将注射用水与所述 尼可刹米以及所述药用炭进行混合搅拌，当注射用水加完后，静置10～20分钟，备用，所述 尼可刹米和注射用水的质量体积比为1：2～1：3，所述药用炭占所述尼可刹米和注射用水混 合体积的0.1％～0.2％；

步骤二、将步骤一得到的所述配液罐中的浓配液通过一微米级的钛棒过滤器 进行粗虑脱炭，脱炭后的浓配液进入至一第二配液罐中，向所述第二配液罐中加入一定量的葡萄糖和注射用水，使所述尼可刹米和注射用水的质量体积比为1：4～1：5，备用，所述葡萄糖占所述尼可刹米和注射用水混合体积的1％～2％；

步骤三、对步骤二得到的第二配液罐中的稀配液进行PH测试，并使所述稀配液的 PH值为5.8～7.2；

步骤四、将所述稀配液通过聚四氟乙烯亲水滤膜的板框压滤机进行循环过滤至澄明。

优选的是，所述的尼可刹米注射液制备方法，在所述步骤四之后还包括：步骤五、将获取的澄明的稀配液再通过聚四氟乙烯亲水滤膜的板框压滤机除菌并进入至一第三配液罐中；

步骤六、将所述第三配液罐中的稀配液通过聚四氟乙烯亲水滤膜或垂熔玻璃漏斗过滤后灌封。

药理作用^[2]

本品选择性兴奋延髓呼吸中枢，也可作用于颈动脉体和主动脉体化学感受器反射性地兴奋呼吸中枢，并提高呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸加深加快，对血管运动中枢有微弱兴奋作用，剂量过大可引起惊厥。

药代动力学^[2]

吸收好，起效快，作用时间短暂，一次静脉注射只能维持作用5～10分钟，进入体内后迅速分布至全身，体内代谢为烟酰胺，然后再被甲基化成为N-甲基烟酰胺经尿排出。

临床应用和适应症^[2]

用于中枢性呼吸抑制及各种原因引起的呼吸抑制。

药物过量^[2]

中毒症状： 兴奋不安、精神错乱、恶心、呕吐、头痛、出汗、抽搐、呼吸急促，同时可出现血压升高、心悸、心律失常，呼吸麻痹而死亡。

处理：

（1）出现惊厥时，可注射苯二氮卓类或小剂量硫喷妥钠或苯巴比妥钠等控制。

（2）静脉滴注10%葡萄糖注射液，促进排泄。

（3）给予对症治疗和支持疗法。

不良反应^[2]

常见面部刺激症、烦躁不安、抽搐、恶心呕吐等。大剂量时可出现血压升高、心悸、出汗、面部潮红、呕吐、震颤、心律失常、惊厥、甚至昏迷。

注意事项^[2]

作用时间短暂，应视病情间隔给药。

主要参考资料

[1] CN201810958886.9 一种尼可刹米的制备新方法

[2] 尼可刹米注射液说明书

[3] CN201710384136.0 尼可刹米注射液制备方法