氯喹那多的合成

发布日期:2024/4/8 9:27:37

介绍

氯喹那多是一种广谱抑菌剂，化学名称是5,7‑二氯‑8‑羟基‑2‑甲基喹啉，是一种黄色针状晶体，略带刺激性气味，具有抗真菌、滴虫、细菌(G+和G‑)、衣原体和支原体等抗微生物病原体活性。由于其微溶于水，病原体微生物一般通过胞吞作用而进入病原体细胞，使病原体细胞PH值改变、抑制病原体代谢等最终导致病原体的死亡，而人体上皮细胞对氯喹那多没有吞噬功能，因此该药外用时对人体的不良反应较小。

氯喹那多.jpg

图一氯喹那多

合成

以往合成的缺点

氯喹那多最初由摩纳哥Theramex药厂研制生产，其公布的生产方法是以 8‑羟基‑2‑甲基喹啉为原料，以盐酸为溶剂，以氯气为氯代原料，一步氯代反应而合成。崔建彤以8‑羟基‑2‑甲基喹啉为原料，以甲酸代替盐酸，在通氯气的条件下经过一步氯代反应合成氯喹那多。该法的缺点在于，氯气有剧毒，对安全生产要求很高，容易造成环境污染。气液反应的反应速率难以操控，造成参与反应的氯气的用量难以准确把控，氯气用量不足，一氯代产物较多，氯气过量会造成三氯代和多氯代产物增多。反应还需严格避光，否则氯代反应还易发生在甲基位。整个反应，转化率低，杂质较多，纯化困难。用次氯酸钠代替氯气为氯代原料的合成工艺，此工艺杜绝了氯气的污染，但仍用到了挥发性较大的盐酸，而且次氯酸钠溶液用量大，在反应过程中会溶解部分生成的产物，导致收率降低，并且产生的废液较多，增加了处理废液的成本。

新合成方法

阮长浩[1]提供了一种氯喹那多的制备方法，以8‑羟基‑2‑甲基喹啉为原料、次氯酸叔丁酯作为氯代原料、路易斯酸为催化剂，经过一步氯代反应生成氯喹那多。该制备方法反应效率高、选择性较好、单氯副产物较少，节省了反应时间，后处理比较简单。且具有较高的选择性，制备得到的氯喹那多纯度超过99.00％。

氯喹那多的合成.jpg

图二氯喹那多的合成

具体步骤为：在250mL反应瓶中投入10g 8‑羟基‑2‑甲基喹啉、50mL二氯甲烷和0.35g 氯化铝，搅拌降温到20～30℃，加入14.2g次氯酸叔丁酯，32～41℃保温反应7h。将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入15mL浓盐酸，析出沉淀，过滤，加入150mL水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至pH为3.0，析出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。将粗品用160mL无水乙醇与20mL水进行精制，得氯喹那多纯品9.1g，收率63.28％，HPLC纯度99.58％。