5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法

背景技术

SGLT-2抑制剂是新一代的糖尿病药物，它通过抑制肾脏中的葡萄糖的重吸收而控制血糖，作用机制独特，不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度，效果也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降，不会产生传统药物带来的不良反应，并具备多种临床优势，尤其在临床上显示出降低心血管风险的优势。5-溴-2-氯苯甲酸是合成新型抗糖尿病药物SGLT-2抑制剂的共用的关键中间体，因此，寻求合适的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法显得尤为重要。

目前已经报道的5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法主要有以下两种：专利CN1740135中报道的5-溴-2-氯苯甲酸的合成路线为，从5-溴-2-氯三氟甲苯出发，在发烟硫酸中加热水解，再将反应液加入到碎冰中析出粗品，粗品经甲苯重结晶得到产物。该路线加入的硫酸很多，不能回收；且产生大量含氟废水，处理困难。另外，该合成路线所采用的原料十分昂贵。可见，该路线显然不是理想的工业化路线。文献Amalendu B.Gopa l C h.etc.Brominationof halo benzenes and halobenzoic acids.J.Indian Chem.Soc.1980,57(6),640～642中，以2-氯苯甲酸为原料，分别采用溴酸钾和溴化钠体系进行溴代，制备得到5-溴-2-氯苯甲酸。但是，该合成方法的最终收率较低，仅为40％。

制备方法

本发明的目的是为了克服现有技术的不足而提供一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，该制备方法通过对传统制备工艺条件进行优化创新，有效提高了产物纯度、反应转换率和生产效率，制备成本低，环境压力小，且合成路线短，操作简单易行，减少了三废排放，反应收率高。

提供一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以2-氯三氯甲苯为原料与溴化试剂在第一催化剂催化作用下进行反应，生成2-氯-5-溴三氯甲苯，再在其中加入水，水解催化剂，后经过后处理，提纯制得5-溴-2-氯苯甲酸；所述第一催化剂为溴化铁、溴化亚铁、溴化铜、(二茂铁甲基)三甲基溴化铵、溴代二茂铁通过复配制成。

所述溴化试剂为溴素；所述第一催化剂为溴化铁、溴化亚铁、溴化铜、(二茂铁甲基)三甲基溴化铵、溴代二茂铁按质量比为1:1:0.1:0.3:0.1混合而成；所述水解催化剂为氨基磺酸。

所述2-氯三氯甲苯、溴化试剂、第一催化剂、水、水解催化剂的摩尔比为1:1:0.2:60:3。

所述5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：将2-氯三氯甲苯、溴化试剂、第一催化剂催化混合，在20℃下搅拌反应15小时，然后向其中加入水和水解催化剂，在80℃下搅拌反应8小时，后加入混合溶剂洗涤产物3次，后置于真空干燥箱80℃下干燥至恒重，得到5-溴-2-氯苯甲酸；所述混合溶剂为醇溶剂与水按质量比1:2混合而成；所述醇溶剂为乙醇。

一种根据所述一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法制备得到的5-溴-2-氯苯甲酸。