羟钴胺的应用与制备

介绍

维生素B12即钴胺素，是一类含有Co的咕啉类化合物总称，根据Co连接官能基团不同，分为脱氧腺苷钴胺素(简称腺苷钴胺)、甲基钴胺素(简称甲钴胺)、羟基钴胺素(简称羟钴胺)、氰基钴胺素(简称氰钴胺)和水合钴胺素。羟基钴胺素属于VB12族(钴胺素)的一种，是氰钴胺素(CN‑cbl)的更新替代产品；羟钴胺素(OH‑cbl)是维生素B12的一种天然形式，许多用于商业化生产维生素的菌所产生的就是羟钴胺形式的维生素B12。人体中的维生素B12通常不是以羟钴胺形式存在，但是在人体内羟钴胺很容易被转化成有用的维生素B12的辅酶形式。

羟钴胺

应用

维生素B12缺乏患者鼻腔用羟钴胺可使血浆维生素B12浓度正常化，药用的羟钴胺及其盐产品是无菌注射液，用于防治维生素B12缺乏引起的各种病症；

羟钴胺可通过羟钴胺亲和氰根负离子发挥作用，静脉注射给药可用于已知或疑似氰化物中毒的解毒治疗。其进入体内后可与氰离子直接络合而不需要血红蛋白参与,因而不降低机体携氧能力,非常适于火灾现场烟气吸入患者的院前救治；

银杏叶提取物与羟钴胺可以联合治疗糖尿病周围神经病变[1-5]。

风险

过度服用羟钴胺可能会导致急性肾损伤的风险[6]。

制备

以往制备的缺点

羟基钴胺素(OH‑cbl)传统的生产方法是以氰基钴胺素作为起始物料，经过化学合成方法置换氰基，使用的试剂具体有焦亚硫酸钠、冰醋酸、亚硝酸钠和氨基磺酸等，经过氯仿和苯萃取，后经大孔树脂纯化，再经过两次结晶而获得羟钴胺及其盐。然而，这种制备方法使用至少4种以上试剂，萃取工艺过程中包括毒性试剂氯仿和苯的使用，以及氰基离子的残留完全去除难度大，转化率比较低，而且产物分离难度大。此外，氰基钴胺素性质较稳定，如果不及时将羟基钴胺素分离出来，会发生逆反应生成氰基钴胺素，并且逆反应现象使监控反应进程难度较大。

除了上述传统方法，目前国内制备羟钴胺盐的方法还有一种是以甲钴胺作为起始物料，用光照法降解，经过大孔树脂纯化，再结晶而获得羟钴胺盐。例如，天津理工大学申请的公开号为CN 105601690 A的专利文献中，描述了使用甲钴胺(Me‑cbl)作为起始原料，甲钴胺水溶液浓度为500～5000μg/mL，经过多级光反应器进行光降解、氧化，得到羟钴胺盐反应液。这类制备方法无需使用毒性试剂，转化率相对较高，但是生产过程中反应及后处理溶剂(丙酮)使用量较大，而且采用大孔树脂纯化，可能引入大孔树脂残留，操作繁琐，工作效率低，不利于工业化实现。

新制备方法

为了克服上述现有技术的缺陷，冯文化[7]提供一种羟钴胺盐的制备方法及装置，制备简便有效，成本较低，对环境友好，可获得稳定性好，纯度高的羟钴胺盐。

在带搅拌的反应瓶中加入90g甲钴胺、6000ml去离子水，溶解后用80wt％冰醋酸调待反应液pH＝2.0～2.8；搅拌状态且冰水浴控温20～30℃，在10000～15000lux光照下同时采用加压泵通空气4～7h，HPLC监测原料甲钴胺≤0.1％，终止反应。向上述反应体系缓慢加60000ml丙酮，‑20～‑10℃静置析晶16h，过滤，滤饼用冷丙酮水混合溶液洗，室温干燥约12h，得深红色结晶状固体81.0g，收率：90％。

该方法由于采用了相对较稳定的甲钴胺为起始原料的光解反应工艺，反应过程中采用提高反应体系浓度(甲钴胺过饱和)，利用产物羟钴胺盐溶解性好的特点，产生化学反应动力，有效促使反应进行彻底，反应后体系中羟钴胺盐的浓度增加，致使不经过大孔树脂预处理，直接往反应体系加惰性溶剂丙酮，经过降温析晶的方法，即可获得外观性状好，稳定性好，纯度较高的羟钴胺盐。

参考文献

[1]王仁忠. 用羟钴胺预防硝普钠引起的氰化物中毒 [J]. 国外医学参考资料.外科学分册, 1979, (02): 106.

[2]朱韧. 维生素B_(12)缺乏患者鼻腔用羟钴胺使血浆维生素B_(12)浓度正常化 [J]. 国外医学(消化系疾病分册), 1998, (01): 65.

[3]马晓霞,刘淑芹. 银杏叶提取物与羟钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变的短期疗效观察 [J]. 中国基层医药, 2005, (11): 1575-1576.

[4]杨美燕,刘庆晓,高春生. 注射用羟钴胺:一种新型的氰化物解毒剂 [J]. 国际药学研究杂志, 2009, 36 (05): 370-372.

[5]郭海东,杨润芳,何瑾等. 氧疗联合羟钴胺治疗火灾烟气中毒的实验研究 [J]. 中国急救复苏与灾害医学杂志, 2022, 17 (02): 164-167+178.

[6]日本增加羟钴胺导致急性肾损伤的风险提示 [J]. 中国医药导刊, 2017, 19 (11): 1094.

[7]冯文化,马春英,杨柳等. 一种羟钴胺盐的制备方法及装置[P]. 北京市: CN114685590A, 2022-07-01.