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芬戈莫德的应用

发布日期:2019/4/8 10:58:37

背景及概述[1][2]

芬戈莫德,化学名为2-氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇,是一种免疫抑制剂。临床用于治疗复发型多发性硬化症。芬戈莫德是通过对子囊菌冬虫夏草的有效成分多球壳菌素(ISP-1)进行结构改造而成。与现有药物相比较,芬戈莫德具有完全不同的免疫机制,它可与其他多种免疫抑制剂协同作用,可以改变淋巴细胞的归向,改变细胞问黏附分子的合成及表达,可能通过Bcl-2/Bax比值诱导淋巴细胞凋亡;同时可以调节神经细胞SIP受体。其结构如下:

理化性质及结构[1]

芬戈莫德(Fingolimod,GilenyaTM)是一种称为神经鞘氨醇1-磷酸酯(SIP)受体调节剂的新药物类别。这些药品降低发炎且还可对中枢神经系统(CNS)中的细胞具有直接有益作用。在投与后,芬戈莫德被神经鞘氨醇激酶磷酸化,形成活性代谢物芬戈莫德-磷酸酯,因此芬戈莫德是前药。芬戈莫德-磷酸酯以高亲和力结合神经鞘氨醇1-磷酸酯受体S1PR-1、S1PR3、S1PR4以及S1PR5,且由此阻断白细胞从淋巴结迁移到外周血液中的能力。

这些受体也称为EDG受体,且视紫质样GPCR家族(最大的单个历史上成功的药物标靶家族(GPCRSARfari:S1PR-1(也称为EDG1))的所有成员都是这类受体。芬戈莫德的治疗作用的潜在治疗机制是未知的,但可能涉及减少淋巴细胞迁移到CNS中。芬戈莫德的化学结构是衍生自真菌子囊菌(Isariasinclairii)的多球壳菌素(ISP-1)代谢物。

其是神经鞘氨醇的结构类似物且经细胞中的神经鞘氨醇激酶(最重要的是神经鞘氨醇激酶2)磷酸化。认为磷酸-芬戈莫德的分子生物学在于其于五种神经鞘氨醇-1-磷酸酯受体中的一者,即S1PR1处的活性。其可将淋巴细胞隔绝在淋巴结中,防止其移动到中枢神经系统以达成多发性硬化症中的自体免疫反应,且最初被建议作为移植后适用的抗排斥药物。已报导芬戈莫德会刺激损伤后胶质细胞和前体细胞的修复过程。

应用[3]

由诺华制药公司研发,美国FDA2010年批准上市,剂型为胶囊。推荐剂量为0.5mg,口服每天1次。芬戈莫德是一种鞘氨醇-l-磷酸(S1PR)受体调节剂,在体内经磷酸化后与淋巴细胞表面的s1P受体结合,改变淋巴细胞的迁移,促使细胞进入淋巴组织,阻止其离开淋巴组织进入移植物,进而防止这些细胞浸润中枢神经系统(CNS),从而达到免疫抑制的效果。

芬戈莫德能够促使淋巴细胞回迁至淋巴结(远离中枢神经系统),调节神经细胞的S1P受体;其药用形式为盐酸芬戈莫德,是首个可经口服给药的用于治疗复发缓解型多发性硬化症的新型免疫抑制剂,也是美国上市的第一个可供口服的多发性硬化症的治疗药物。

制备 [2]

向反应瓶中投入醋酸钯(6.7mg,0.03mmol),乙醛酸(4.44mg,0.06mmol),三氟醋酸 银(99.4mg,0.45mmol),醋酸(1mL),六氟异丙醇(1mL),化合物3(142mg)和化合物4(104mg, 0.45mmol)。密闭室温搅拌反应15分钟后,反应液升温到100℃反应15小时。反应完成后将反 应液冷却到室温,减压浓缩反应液。浓缩液加入0.3M的氢氧化钠水溶液(10mL),二氯甲烷萃 取,分液,有机相无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到化合物5,棕色的油。产物直接用于下步反 应。

在0℃将上步反应获得的化合物5溶于四氢呋喃(8mL),向该溶液中滴加吡啶氢氟 酸盐(2mL)(70%),搅拌1小时后升温到室温反应20小时。反应完成后在0℃向反应液中滴加 20mL溶解有10克碳酸钠的水溶液。乙酸乙酯(2×50mL)萃取,分液,有机相无水硫酸钠干燥。 减压浓缩,浓缩液用10mL的乙醚和8mL的0.5M的盐酸处理。分液,有机相用0.5M的盐酸(3× 8mL)洗涤,合并水相。用氢氧化钠将水相调节至pH大于12。水相用乙酸乙酯萃取(2×50mL), 分液,无水硫酸钠干燥有机相。减压浓缩得浅黄色固体,甲醇/正己烷洗涤固体,得化合物1芬戈莫德, 白色固体32.3mg,三步反应总收率51%。

主要参考资料

[1] 王迷娟, 李志永, 王东辉, 李春, & 尹大力. (2006). 芬戈莫德(fingolimode)的新合成方法. 中国新药杂志, 15(10), 802-804.

[2] 郑明克, 肖鹤, 黎燕, & 马远方. (2013). 新型免疫抑制剂芬戈莫德的研究进展. 国际药学研究杂志, 40(1), 100-104.

[3] 阮志燕, 谢冰冰, & 王培训. (2014). 芬戈莫德对ct26结肠癌细胞表达foxp3的影响. 广东医学, 35(13), 1977-1979.

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