5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成

介绍

5-氯噻吩-2-甲酰氯是一种有机化合物，其分子式为C4HClOS。它是合成利伐沙班的关键中间体。

图一 5-氯噻吩-2-甲酰氯

合成

以往合成的缺点

文献Journal of the American Chemical Society 1947,69,3096使用2‑乙酰‑ 5‑氯噻吩为原料，经过高浓度次氯酸钠氯代制备2‑三氯乙酰基‑5‑氯噻吩，同时于碱性条件 下分解得到5‑氯噻吩‑2‑甲酸钠，酸化后得到5‑氯噻吩‑2‑甲酸，酰氯化制备5‑氯‑噻吩‑2‑ 甲酰氯，描述为如下合成路线1：

图二 5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成

尽管该方法所用原料较为便宜，但是原料2‑乙酰‑5‑氯噻吩中含有4‑乙酰‑2‑氯噻 吩、3‑乙酰‑2‑氯噻吩异构体，该异构体性质和主原料类似，难以分离彻底，一般含量为 0.1％，甚至更高，经过和主原料同样的反应后生成2‑氯噻吩‑4‑甲酰氯、2‑氯噻吩‑3‑甲酰氯，最终导致所得利伐沙班杂质含量高。同时该方法使用次氯酸钠，过程废水量大，不利于环保。

文献RSC Advances 2014,4(26),13430‑13433使用2‑氯噻吩为原料，经过金属锂 化、二氧化碳反应得到5‑氯噻吩‑2‑甲酸锂，酸化后得到5‑氯噻吩‑2‑甲酸，酰氯化制备5‑氯 噻吩‑2‑甲酰氯，描述为如下合成路线2：

图三 5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成2

尽管该方法所得产品纯度高，但是该路线金属化时使用LDA(二异丙基胺基锂的四 氢呋喃溶液)，成本高，需要无水无氧条件操作，安全隐患高，不利于成本降低和工业化生产。

中国专利文件CN106146457A使用2‑氯噻吩为原料，和三氯乙酰氯经过傅克酰化反 应制备2‑三氯乙酰基‑5‑氯噻吩，然后于碱性条件下分解、酸化得到5‑氯噻吩‑2‑甲酸，酰氯 化制备5‑氯噻吩‑2‑甲酰氯，描述为如下合成路线3：

图四 5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成3

该路线利用三氯乙酰氯进行傅克酰化反应时，选择性较差，生成3‑三氯乙酰基‑5‑氯噻吩、3‑三氯乙酰基‑2‑氯噻吩异构体、脱氯副产物以及氯原子位置置换的副产物，难以纯化，导致所得5‑氯噻吩‑2‑甲酰氯的杂质较多，最终生成和利伐沙班结构类似的杂质(如以下杂质)，难以纯化，不利于制备高纯度的利伐沙班。

新合成方法

戚聿新等人[1]提出一种所用原料价廉易得、工艺路线简洁、废水排放量小、含盐量低、有利于环境保护的合成路线。该方法分为三步，分别为合成5‑氯噻吩‑2‑甲醛、5‑氯噻吩‑2‑甲酸、5‑氯噻吩‑2‑甲酰氯。第一步，向接有搅拌、温度计、冷凝管、碱液吸收系统和恒压滴液漏斗的1升干燥四口瓶，加 入200克N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)、118.5克(1.0摩尔)2‑氯噻吩，加热，并保持內温35‑40℃ 之间，由恒压滴液漏斗慢慢滴入108克(0.36摩尔)三光气和300克二氯甲烷的溶液,滴毕，回流搅拌6小时。冷却至20℃，将反应液倒入装有400克碎冰和400克水的烧杯中,然后用30％的氢氧化钠溶液中和至pH值为6‑7，分出油层，水层用二氯甲烷萃取3次,每次用200克二氯甲烷，将二氯甲烷层和分出的油层合并,有机相用50克水洗一次，蒸馏有机相回收二氯甲烷，然后减压蒸馏,得140.5克5‑氯噻吩‑2‑甲醛,收率95.9％，GC纯度为99.97％。第二步，向接有搅拌、温度计的500毫升四口瓶，加入200克二氯甲烷、29.5克(0.2摩尔)5‑ 氯噻吩‑2‑甲醛，32.0克70％叔丁基过氧化氢，35‑40度之间搅拌反应4小时。加入10克5％亚硫酸钠水溶液，分层，水层用二氯甲烷萃取3次,每次30克二氯甲烷，合并二氯甲烷层,蒸馏有机相回收二氯甲烷，剩余物用石油醚重结晶，得31.2克白色固体5‑氯噻吩‑2‑甲酸，收率 96.0％，HPLC纯度为99.98％。第三步，向接有搅拌、温度计和碱液吸收系统的干燥250毫升四口瓶，加入100克二氯甲烷、16.5克(0.1摩尔)5‑氯噻吩‑2‑甲酸，1滴N,N‑二甲基甲酰胺，15克氯化亚砜，40度搅拌反应4 小时。蒸馏回收二氯甲烷和过量氯化亚砜，减压蒸馏(80‑90℃/5mmHg)得18.0克无色液体5‑ 氯噻吩‑2‑甲酰氯，收率100.0％，GC纯度为99.98％。

图五 5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成4

参考文献

[1]戚聿新,鞠立柱,钱余锋等.一种低成本、高纯度5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法[P].山东省:CN109422720B,2021-07-20.