5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成与应用

基本描述

5-氯-2-酰氯噻吩的别名为5--氯噻吩-2-甲酰氯，CAS号为42518-98-9，分子式是C5H2Cl2OS，分子量为181.0398。熔点是44℃，沸点是122-127℃/16Torr，密度是1.50，折射率是1.6040-1.6080。5-氯-2-酰氯噻吩是一种化工中间体，常被用于有机合成，药物小分子合成等化工领域[1-2]。

图1 5-氯噻吩-2-甲酰氯的结构式。

合成

图2 5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成路线[3]。

将203克（2）（1.70摩尔）和209克醋酸酐（2.05摩尔，分子量：102.1）组成的混合物加热至70℃。在除去加热后，在搅拌下逐滴加入20g邻磷酸，使反应温度保持在75℃以下。然后在105℃下搅拌反应混合物3小时。然后将其冷却并加入400ml水以除去过量的醋酸酐。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中蒸馏。在产品煮沸之前，向冷却器中加入50℃的热水，并将一个三颈烧瓶作为烧瓶直接连接到冷却器上。产率：177.5克（65%）微黄色晶体，bp 65-70摄氏度/2毫米，mp 44-46摄氏度。得到1-（5-氯-2-噻吩基）-乙烷-1-酮。

精确地将347g Cl2（4.95mol，MW:71.0）加入到由528g NaOH（13.2mol，MW:40）在1L水中和2kg冰组成的混合物中，在冰/盐冷却下，同时反应温度始终保持在10℃以下。加热至55℃并取消加热后，大量加入177.5克（3）（1.1摩尔），然后温度升至60℃。将其在60℃下搅拌1小时，然后冷却至30℃，为了销毁过量的次氯酸盐，添加130克NaHSO3。为了检查溶液中是否未发现次氯酸盐，将样品用2 N HCl酸化，并将其送到KI淀粉纸上，看不到蓝色为止。反应混合物用CH2Cl2萃取两次，水相用浓硫酸酸化。通过抽吸提取体积大的沉淀物并用少量水洗涤。最后，在80℃下真空干燥过夜。产率：152克（85%）无色晶体。mp 152-154摄氏度。将上步得到的5-氯噻吩-2-羧酸40.0克（0.256摩尔）加入44.3克氯化钠（0.37摩尔，分子量：119），加热4小时回流，蒸发多余的氯化钠。粗残渣用于下一步。得到纯品5-氯噻吩-2-甲酰氯，收率：46.1g（99%）。沸点是103-105摄氏度。

图3 5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成路线[4]。

将5-氯噻吩-2-羧酸（48.8g，300mmol）置于500ml圆底烧瓶中，烧瓶带有回流冷凝器和干燥管，并用氯化亚砜（120ml）和DMF（0.5ml）处理。将混合物回流加热5小时，并将所得的透明黄色溶液蒸发成油（5）。将用乙酸乙酯（100ml）稀释的油（形成指示完全转化为酰氯的透明溶液）、真空蒸发至干燥并再次用乙酸乙酯稀释并蒸发成油。将油溶解在二氯甲烷（150毫升）中，形成透明的黄色溶液，直接得到目标化合物5-氯噻吩-2-甲酰氯。

在Ar作用下，5-氯噻吩-2-羧酸(150 mg, 0.92 mmol)溶于AcOEt (5 mL)中。将溶液冷却至0°C，加入1滴无水DMF，随后加入草酰氯(0.10 mL, 1.14 mmol)。将溶液在0℃下搅拌2小时，然后在室温下将混合物放在旋转蒸发器上浓缩。通过1H NMR检查棕色液体的纯度(186 mg，理论质量的111%)，显示完全转化为氯化酸，以及剩余的DMF。收益率100%。1H NMR (200 MHz, CDCI3): 7.80 (d, J = 4.2 Hz, 2 H)，7.04 (d, J = 4.2 Hz, 2 H)。

应用

噻吩衍生物主要是通过噻吩环上的亲电取代反应获得。5-氯噻吩-2-甲酰氯就是经过亲电取代生成的噻吩衍生物[5-6]。其主要用途充当药物合成的中间体，由于噻吩结构的特殊活性，在新药开发中充当着重要角色[7]。根据现有文献，5-氯噻吩-2-甲酰氯在驱虫药、抗艾滋病毒药、抗乙肝病毒及抗感冒药、抗风湿药、抗组胺药、抗糖尿病药及抗癌症药等数万种药物合成中可能扮演着重要角色[8-10]。

参考文献

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[2] K.A. Bogdanowicz, A. Iwan, Preparation of new liquid crystal thiophen-3-yl 3,4,5-tri(4-(n-alkyl-1-yloxy)benzyl)benzoates, Wojskowy Instytut Techniki Inzynieryjnej im. Profesora Jozefa Kosackiego, Pol. . 2021, p. 4pp.

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[10] Y. Zhang, H. Yu, G. Pan, Y. Liu, Thin layer composite proton exchange membrane and preparation method and application, China Petroleum & Chemical Corp., Peop. Rep. China; Beijing Research Institute of Chemical Industry, China Petroleum & Chemical Corporation . 2022, p. 13pp.