肝素锂的制备方法

背景技术

肝素主要从猪小肠黏膜提取，是一种由葡萄糖胺、L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂。肝素是一种天然的抗凝血物质，通过与抗凝血酶III结合使其暴露精氨酸反应中心，与活化的凝血因子结合使其灭活，主要灭活Xa和IIa因子。肝素主要用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，如心肌梗塞、肺栓塞、脑血管栓塞、外周静脉血栓等，可防止血栓的形成和扩大。还可用于DIC的早期及其它体内外的抗凝。

肝素锂比肝素钠具有更好的抗凝活性，在临床检验中有独特的价值，广泛用于急诊生化检查、血流变检查的血液标本的采集和抗凝。由于血液从人体抽出到凝固析出血清一般需要一小时以上的时间，严重影响急诊结果报告时间，因此临床急诊常用肝素抗凝血浆进行生化检查。当检验血标本中的钠离子时，为避免影响检测结果，常用肝素锂代替。此外，肝素锂还是红细胞渗透性试验的理想的抗凝剂。

目前，肝素锂的制备以肝素钠为原料、通过钠离子与锂离子的交换进行制备，离子交换后的肝素锂溶液通常采用冻干或沉淀方法得到产品。而冻干法成本高且不适于规模生产。沉淀法中由于锂离子分子量小，密度、黏度小，肝素锂溶液加入有机溶剂时肝素锂聚集沉淀速度较慢，且需要加入较高倍数的有机溶剂，杂质容易沉淀析出，因此影响产品质量，且肝素锂分子量在3000~50000道尔顿，各段分子量的肝素锂聚集沉淀不一致。同时沉淀由于具有粘性，造成沉淀容易粘于生产设备内壁，影响生产效率。

制备方法

取100克肝素钠溶于1000ml纯化水中，充分搅拌溶解得肝素钠溶液；将所得肝素钠溶液降温至2℃，低温下通过732型阳离子树脂交换柱，酸性流出液的pH小于5开始收集，2℃纯化水清洗树脂，酸性流出液pH大于5时停止收集，酸性流出液用质量分数为30%的LiOH调节pH至6～7，得到肝素锂溶液；将肝素锂溶液超滤浓缩至500ml，并加入25克氯化锂，充分搅拌溶解得肝素锂盐溶液；将肝素锂盐溶液升温至30℃，搅拌下加入500ml 95%的乙醇，静置0.5h得混合液1；然后缓慢搅拌下继续缓慢向混合液1中加入500ml 95%的乙醇，混合均匀后静置0.5h得混合液2；如此重复间隔式操作，直至加入5000ml 95%的乙醇，使肝素锂以胶体形式沉淀，得混合液N；将混合液N静置12h，去掉上层母液，分离出肝素锂胶体沉淀；向肝素锂胶体沉淀中加入乙醇脱水2次，60℃烘干得高纯度肝素锂成品89克。

参考文献

[1]淮安麦德森制药有限公司. 肝素锂的制备方法:CN201811440914.4[P]. 2019-01-18.