SC-514(IκBIKK抑制剂)

背景^[1-6]

SC-514(IκBIKK抑制剂)是一种口服有效的，ATP竞争性的IKK-2抑制剂，IC50为3-12μM，抑制NF-κB依赖性的基因表达，不抑制其他IKK异构体或其他丝-苏氨酸和酪氨酸激酶。SC-514以相似的强度抑制天然的IKK复合物或重组人IKK-1/IKK-2异二聚体和IKK-2同源二聚体的活性。在的IL-1β诱导的类风湿性关节炎的滑膜成纤维细胞(RASFs)中，SC-514抑制NF-κB依赖性的IL-6、IL-8、COX-2基因表达，IC50分别为20μM、20μM和8μM。在RASFs中，100μM的SC-514抑制IκBα的磷酸化和降解，也降低p65转移到细胞核中的量。

在急性模型中，SC-514有效抑制LPS诱导的血清TNF-α生成。SC-514(50毫克/公斤，腹腔注射)抑制达70%TNF-α生产。IκB激酶活性对于激活核因子-κB（NF-κB）转录因子家族的成员是必需的，其在淋巴细胞免疫调节中起重要作用。经典或经典的NF-κB途径的激活开始于各种促炎刺激的刺激，包括在病原体表面表达的脂多糖（LPS）或促炎细胞因子的释放例如肿瘤坏死因子（TNF）或白细胞介素-1（IL-1）。

免疫细胞刺激后，信号转导级联导致IKK复合物的激活，这一事件的特征在于NEMO与同源激酶亚基IKK-α和IKK-β的结合。IKK复合物在激活后使NF-κB（IκBα）抑制剂的氨基末端结构域内的丝氨酸残基（S32和S36）磷酸化，从而导致其遍在蛋白化并随后被蛋白酶体降解。

IκBα的降解释放原型p50-p65二聚体转运至细胞核，在那里它与κB位点结合并指导NF-κB依赖性转录活性。NF-κB靶基因可以通过其在淋巴细胞免疫调节中的不同功能作用来区分，并且包括阳性细胞周期调节剂，抗细胞凋亡和存活因子以及促炎基因。这些免疫调节因子的活化共同促进淋巴细胞增殖，分化，生长和存活。

应用^[7][8]

SC-514(IκBIKK抑制剂)可用于动物模型中IκB激酶信号通路的研究：

在大鼠血管平滑肌细胞IκB激酶2对血管舒缩调控的作用及机制的实验中为研究血管平滑肌细胞IκB激酶2(IKK2)对血管平滑肌肌球蛋白轻链(MLC)激酶(MLCK)的调控作用。将去除血管内皮的大鼠主动脉环由血管收缩剂去氧肾上腺素、KCl、U-46619、离子霉素、花萼海绵体诱癌素A预处理后,分别加入选择性IKK2抑制剂IMD0354、竞争性IKK2抑制剂SC-514,并设置IKK2抑制多肽对照组,采用Multi Myograph System计算机生物信号采集分析系统记录血管张力变化。将MCL与EGTA(为MLCK抑制剂)或对照组中分别加入IKK2、MLCK共孵育1 h,通过Western blotting检测MLC第19号丝氨酸的磷酸化水平。用SC-514舒张血管,观察SC-514舒血管效应的可逆性。

参考文献

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[5]The IκB Kinase Complex(IKK)Contains Two Kinase Subunits,IKKαand IKKβ,Necessary for IκB Phosphorylation and NF-κB Activation[J].Ebrahim Zandi,David M Rothwarf,Mireille Delhase,Makio Hayakawa,Michael Karin.Cell.1997(2)

[6]Ca2+Crossbridge Phosphorylation,and Contraction[J].C Hai,R A Murphy.Annual Review of Physiology.1989

[7] Kishore N,et al.J Biol Chem,2003,278(35),32861-32871.

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