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卡格列净半水合物药用晶型的制备方法

发布日期:2024/1/22 9:30:53

卡格列净(canagliflozin)是FDA批准的首个SGLT2抑制剂,用于治疗成年患者的II型糖尿病。SGLT一种葡萄糖转运蛋白,有两种亚型即SGLT1和SGLT2,分别分布于小肠粘膜和肾小管,能够将葡萄糖转运进血液。卡格列净能抑制SLCT2,使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出,从而降低血糖浓度。由于葡萄糖经肾脏排入尿液,伴随有肾功能损害、症状性低血压、真菌感染等副作用。

卡格列净半水合物

卡格列净存在无水物和半水合物,根据上市制剂可确定其为半水合物,其中半水合物有无定形和药用晶型两种形态。公开号为WO2008069327A1、公开日为2008年6月12日的PCT专利申请文献、公开号为CN101573368A、公开日为2009年11月04日的中国专利申请文献均公开了化合物(I)半水合物及其特定晶型,但未涉及具体的晶型的制备方法。

卡格列净半水合物药用晶型的制备方法

有鉴于此,本发明的目的是提供一种收率高、纯度高、方法简单的卡格列净半水合物药用晶型的制备方法。

为实现本发明的目的,采用如下方案:一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法,包括如下步骤:

步骤一,取卡格列净原料药,加入有机溶剂,加热溶解,然后加水冷却至30~40℃;

步骤二,在搅拌的条件下加入有机溶剂或在搅拌30~60分钟后加入晶种;

步骤三,在温度10~30℃条件下,搅拌4~10小时析晶,过滤,收集析出的结晶,40~60℃真空干燥,即得卡格列净半水合物药用晶型。

步骤一中,所述有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇和甲苯中的至少一种。

步骤二中,所述有机溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷和环己烷中的至少一种。

步骤一中所述卡格列净原料药:步骤一中所述有机溶剂:步骤二中所述有机溶剂的用量之比为1重量份:(1~10)体积份:( 1~10)体积份,优选1重量份:(2~5)体积份:( 2~5)体积份。

步骤一中,所述卡格列净原料药与所述水的重量之比1:(1.0~10),优选1:(1.0~5.0)。

步骤三中,所述析晶的温度为0~40℃,该范围包括了归属于其中的任何具体点值,例如可以为0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃,也包括这些具体点值中的任何两个点值构成的数值范围,优选10~30℃。

与现有技术相比,本发明具有如下的有益效果:根据特定的多晶型可以产生不同光谱的性质,本发明通过粉末X-射线衍射检测本发明所述制备方法制备的产物为卡格列净晶型,并且通过差式扫描量热法(TGA-DSC)测定了晶体的熔点。本发明通过严格控制析晶温度、时间以及过程中溶剂的用量,大大地提高了卡格列净晶型的收率和纯度,产率最高能够达到85%,纯度高达99.9%,同时该方法操作简便,成本低,适合于高纯度、高产率的卡格列净的工业化生产,具有很高的经济效益。 

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