抗生素利福霉素S

研究背景

利福霉素S是Senti等在1959年首次从地中海诺卡氏菌发酵液中分离出的一类广谱抗生素，它的结构特征是一个芳香核的两个不相邻的位置通过脂肪桥联结起来，Prelog 又称具有这种结构的抗生素为安莎霉素[1]。利福霉素S的分子式为C₃₇H₄₅NO₁₂，分子量为695.75，形状为黄色至橙红色粉末。它具有抗菌作用，对革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌具有活性，常被用于治疗细菌感染。

目前，包括利福霉素S在内世界上已有几种利福霉素被广泛用于治疗疾病，并取得显著疗效。 但是，人们在使用利福霉素过程中很快发现了耐药菌株，进一步研究利福霉素衍生物时又发现随衍生物上取代基的不同，其抗菌谱和生理作用均有相应改变。因此，人们必须探求新一代的利福霉素，以解决临床上新的要求[2]。

萃取优化

利福霉素S是合成抗结核类药物的重要中间体，其提取多采用传统的溶媒萃取工艺。工业上制备利福霉素S及其钠盐通常经过发酵、过滤、氧化、萃取、破乳、洗涤、结晶、干燥等一系列步骤。用有机溶剂萃取发酵液时会发生明显的乳化现象，静置分去酯层后还需要加入破乳剂对萃余液进行分离。这会导致破乳静置的时间过长，乳浊液中夹带大量抗生素，使得产物收率下降、纯度降低。此外，萃取时pH值在2-3之间，利福霉素S在强酸性条件下不稳定，在长时间的静置过程中易分解，致使最终的收率降低。为解决这一问题，相关研究[3]提高萃取pH值，并采用多级快速萃取的提取工艺。采用离心萃取机代替生产中的搪玻璃搅拌釜，在无氯环境中进行利利福霉素S萃取过程的研究。考察了单级萃取下萃取pH、萃取温度、水酯相比和初始溶液浓度对利福霉素S的分配系数和萃取收率的影响。研究表明：(1)利福霉素S的分配系数在不同条件下的变化趋势是与萃取温度和水酯相比成正相关，与萃取pH和初始溶液浓度呈负相关。(2)利福霉素S的萃取收率随着pH的增大而减小，在pH=4.2时萃取率分别为71.69%。温度与萃取率成正比，在45 ℃时萃取率最高，为61.21%。改变水酯相比对萃取收率的影响不大，萃取率基本保持稳定。利福霉素S的萃取收率在初始溶液浓度为2004.09 μ/mL时达到最大，为49.36%。该研究结果可以为利福霉素S的工业生产提供指导。

制备方法

利福霉素S是合成利福平的主要原料，可通过氧化利福霉素SV制得。针对利福霉素S生产工艺中副反应多，反应介质产生设备腐蚀等问题，开发了以有机溶剂/水的非均相体系代替传统水基体系的氧化新工艺。选定乙酸丁酯/水两相体系为反应溶剂，通过分析比较5种氧化剂的氧化效果及作用机理，确定NaClO为非均相反应体系的氧化剂。考察了NaClO浓度，NaClO与SV物质的量比，温度，反应时间及pH对反应传质过程及氧化效果的影响。结果表明：在c(NaClO)=0.3206 mol/L，NaClO与SV物质的量比为1.4:1.0，反应温度30℃，反应时间12 min，pH=12.3时，利福霉素S粗品收率及选择性最高，分别为89.02%，92.42%。与相同条件下的传统工艺相比，收率及选择性分别提高3.61%，6.74%，并且空时收率由原工艺的16.75 g/(L·h)增加至139.60 g/(L·h)[4]。

也可以福霉素S-Na为起始物，异丙醇为溶剂，在酸性条件下提取分离，所得母液甩干，分离。分离所得利福霉素S粗品，先用异丙醇为溶剂的酸性混合液醇洗，将用硫酸溶液水洗，最后真空干燥。本方法提高了产品的收率，优化了工艺参数，使得残留溶媒减少，产品检测指标优良，收率高，反应条件温和，易于推广[5]。

热力学研究

在288.15-323.15 K温度范围内，采用静态法测定利福霉素S在5种纯有机溶剂(乙醇，异丙醇，正丁醇，乙酸乙酯和乙酸丁酯)中的溶解度。结果显示：利福霉素S在5种溶剂中的溶解度均随温度的升高而增大。使用修正Apelblat方程对溶解度的实验值进行了关联，并采用X射线衍射仪测定利福霉素S的晶型。在范特霍夫方程的基础上，对溶解过程中相关的热力学参数进行了估算，所得的溶解焓和吉布斯自由能均为正值，从而说明该过程是吸热的，而当溶液饱和后继续溶解是需要吸收能量的。分析该溶解过程中不同溶剂条件下焓与熵的贡献率，为制得纯度更高的利福霉素S，整体优化利福平合成工艺提供了理论指导[6]。

参考文献

[1]郭伽.利福霉素S的全合成[J].国外药学(抗生素分册), 1983.

[2]陆久华.利福霉素S的反应性和构效关系[J].抗生素, 1985.

[3]时佳慧.利福霉素S及SV萃取条件的优化[D].华东理工大学.

[4]YU Li-jun,CHEN Kui,ZHU Jia-wen.非均相氧化法制备利福霉素S[J].精细化工, 2019(002):036.

[5]蒋德刚,毛志高,史雪岩.一种生产利福霉素S的新工艺:CN201210495935.2[P].CN102942574A.DOI:CN102942574 A.

[6]吴艳阳,李仁龙,丁毓.利福霉素S的固液相平衡和溶解热力学[J].化学工程, 2019, 47(12):5.DOI:10.3969/j.issn.1005-9954.2019.12.010.