利福霉素S的合成

介绍

利福霉素S(Rifamycin S)，化学名为5,17,19,21-四羟基-23-甲氧基-2,4,12,16,18,20,22-六甲基-2,7-环氧十五碳[1,11,13]三烯亚胺)萘并[2,1-b]呋喃-1,6,9,11(2H)-四酮-21-乙酸酯。利福霉素S是一种利福霉素类衍生物，是一种重要的医药中间体。利福霉素S与不同的侧链反应，可分别制备得到利福平、利福昔明、利福布丁、利福喷丁等药物。

图一 利福霉素S

合成

现有合成方法的缺点

利福霉素S通常采用地中海链霉菌发酵产物利福霉素B或者发酵氧化产物利福霉素O制备而来，如：美国专利申请US3933801A公开了一种用利福霉素O制备利福霉素S的方法：将利福霉素O用浓盐酸水解，水解产物用异丙醇处理得到纯度为98％的利福霉素S，这种利福霉素S经X-射线粉末衍射验证为一种无定型的固体粉末。由于地中海链霉菌发酵产物中主要成分的含量仅仅在90％左右，其他成分为蛋白质、多糖等杂质，因此，这种直接由发酵产物制备而来且不具有结晶形态的利福霉素S也不可避免的含有较多的杂质，纯度很难达到99％以上，导致采用这种纯度不高的利福霉素S制备的下游产品(如：利福平、利福昔明、利福布丁等)，其质量难以达到药典标准要求。比如：采用现有技术生产的不具有结晶形态的利福霉素S为原料制备利福昔明，产品纯度只能达到98.79％，含有多个大于0.1％的杂质，即使经过三次重结晶，其纯度也仅能达到99.38％，且依然含有大于0.1％的杂质，同时，收率也降低到仅有48.2％，并且消耗了大量的结晶溶剂。该方法不仅大大提高了产品成本，还产生了大量有机废弃物、带来了巨大的环保压力[1]。

新合成方法

在二甲基甲酰胺溶液中，脂肪化合物23和芳香化合物39在Na2CO3作用下发生反应，生成大约等量的C-12、C-27和C-29位不对称碳原子的四个非对映异构休的混合物40a-d。40a和40b可以用制备薄层色谱分离为纯的化合物，它们在C-12和C-27处的相对立体化学关系与天然的利福霉素S的相同，而40c和40d不能分离为纯的化合物。40a和40b的混合物经四步反应转变为反式烯甲酯41a和顺式烯甲酯41b的混合物(1：1)，经制备薄层色谱分离得到两个纯的化合物·反式烯甲酯41a的光谱和薄层层析数据与从天然利福霉素S制备的样品的相同。采用同样的反应操作，可以把原来不能分离的40c和40d的混合物转变为反式烯甲酯41c和顺式烯甲酯41d的混合物(1：1)，这时可以用制备薄层色谱把它们分开。反式烯甲酯41c的光谱和薄层层析数据与41a的虽然不同，但是很相似，而在顺式稀甲酯41b和41d之间存在着同样的关系，这就证明了四个非对映异构体在C-12和C-27位的相对立体化学关系。反式烯甲酯41a经七步反应转变为利福霉素S(1),全合成样品的光谱和薄层层析数据与天然样品的一致[2]。

图二 利福霉素S的合成

参考文献

[1]黎鹏. 利福霉素S晶体及其制备方法[P]. 四川省：CN106749327B,2019-06-07.

[2]郭伽.利福霉素S的全合成[J].国外药学(抗生素分册),1983(06):472-477.