雷替曲塞的作用与用途

背景及概述^[1][2]

雷替曲塞是一种特异性胸苷酸合成酶（thymidylatesynthase，TS）抑制剂，最早于1996年在英国研发上市，随后被引进至法国、澳大利亚、加拿大等多个国家。我国在2010年正式批准雷替曲塞用于不适合5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（calciumfolinate，CF）的晚期结直肠癌患者。雷替曲塞通过细胞主动摄取，在叶酸基聚合谷氨酸合成酶的作用下，迅速代谢为一系列聚谷氨酸，能够强效抑制胸腺合成酶来抑制细胞DNA的合成，且能长时间在细胞内潴留并发挥抑制作用。自雷替曲塞上市以来，相关的临床研究表明，雷替曲塞可在结直肠癌、食管癌、胃癌、恶性胸膜瘤等多种实体恶性肿瘤的治疗中发挥有效作用。

作用与用途^[1][2]

1. 雷替曲塞在晚期结直肠癌中的应用

近年来，结直肠癌整体疗效得到了提高，但是，约有20%~30%的患者在确诊时已为晚期，此外，还有50%已行根治性手术治疗的患者会出现复发转移而成为晚期结直肠癌。晚期结直肠癌治疗以化疗为主，联合分子靶向治疗可以提高有效率及生存期。化疗方案以氟尿嘧啶类药物为基础，联合奥沙利铂或伊立替康。雷替曲塞作为特异性TS抑制剂，与5-FU抗肿瘤疗效相似，但是，二者具体作用机制有所不同，雷替曲塞与5-FU作用靶点都是TS，但与TS的不同结合位点作用，5-FU是作用于TS嘧啶结合部位，而雷替曲塞是作用于TS叶酸结合部位。雷替曲塞不需要在肝脏内活化、代谢即可具有活性，且半衰期可长达198h，因此，相较于半衰期只有5~10min的5-FU，有效血药浓度更长，用药后仅需15min即可发挥抗肿瘤活性。雷替曲塞给药时间短，患者依从性好，同时化疗间隔时间延长，患者有足够的时间恢复体能，对化疗药物的耐受力相对较好。

2. 雷替曲塞在食管癌中的应用

中晚期食管癌目前的标准治疗方案是同步放化疗，但是，该联合方案对食管癌患者的毒副反应较重，部分患者在治疗过程中不能耐受。因此，对目前食管癌的治疗正在寻找同步化疗方案，以期减轻患者的毒副反应，提高放化疗疗效。对54例中晚期食管癌患者进行了放疗联合雷替曲塞（2.6mg/m2）、奥沙利铂（100mg/m2）同步治疗中晚期食管癌的Ⅱ期临床研究。研究结果显示，经治疗后达到CR者9例（16.7%），PR37例（68.5%），无缓解或病情进展（NR）8例（14.8%），RR为85.2%；1年、2年局部控制率分别为75.4%和57.3%；1年、2年患者生存率分别为70.4%和46.6%。观察40例雷替曲塞（3mg/m2）联合顺铂（25mg/（m2·d）同步放疗治疗局部中晚期食管癌的近期疗效和毒副作用。研究结果显示，总有效31例（77.5%），其中CR者13例（32.5%），PR者18例（45.0%）；主要的毒副反应表现为急性放射性食管炎、消化道反应、骨髓抑制，未见明显肝肾毒性。此外，有相关研究观察了42例中晚期食管癌放疗配合雷替曲塞（3mg/m2）和奥沙利铂（130mg/m2）化疗的疗效：获完全缓解18例（42.9%），部分缓解2例（54.8%）和稳定1例（2.4%），总有效率为97.6%，1年、2年局部控制率为90.5%、71.4%，1年、2年生存率为85.7%、60.7%。综上所述，雷替曲塞联合铂类同步放疗在中晚期食管癌患者的治疗中，近期疗效好，副反应轻，耐受好，可以被用作中晚期食管癌有效治疗手段。

3. 雷替曲塞在晚期胃癌中的应用

晚期胃癌目前暂无标准化疗方案，相关研究表明，雷替曲塞可通过caspase-3依赖的线粒体损伤信号通路及上调TS蛋白和mRNA的表达来促使胃癌细胞凋亡。国内外均有关于雷替曲塞在晚期胃癌中的临床应用报道。观察33例伊立替康（CPT-11）联合雷替曲塞二线治疗晚期胃癌的近期疗效和安全性。每2~3个周期按照RECIST1.1版标准评价客观疗效，采用国立癌症研究所毒性判定标准（NCICTC）4.0评价毒性反应，同时随访其生存情况。研究结果显示：无CR患者，PR5例，SD16例，PD12例；有效率为15.2%，疾病控制率为63.6%，中位无进展生存期为3.3个月；常见毒副反应有恶心呕吐、骨髓抑制、肝毒性、迟发性腹泻及便秘，主要为1~2级。总之，雷替曲塞在晚期胃癌的治疗中有一定的疗效，毒副作用可耐受。

4. 雷替曲塞在恶性胸膜间皮瘤中的应用

恶性胸膜间皮瘤（malignantpleuralmesothelioma，MPM）的预后差，有效的化疗药物较少，培美曲塞联合顺铂是临床上一线治疗MPM的标准方案，但培美曲塞价格昂贵，且副作用大。目前国外已有大量II、III期临床试验研究证明雷替

曲塞单药或联合铂类药物在治疗MPM中的优势：在延长OS的同时并不影响患者的生活质量。国内亦有一些相关研究，如采用培美曲塞（500mg/m2）联合顺铂（75mg/m2）化疗的纳入PP组（32例），采用雷替曲塞（3mg/m2）联合顺铂（80mg/m2）方案治疗的为RP组（32例），比较两组不同化疗方案的疗效及不良反应。结果两组患者在客观有效率、疾病控制率、不良反应上，差异均无统计学意义。因此，对于经济条件较差的MPM患者，选用雷替曲塞联合顺铂治疗也可以作为MPM的一线方案。

5.   雷替曲塞临床应用的新进展

除了在以上肿瘤中的应用，雷替曲塞在晚期乳腺癌、宫颈癌等肿瘤的化疗中也有一定的疗效。此外，在雷替曲塞化疗的同时，配合中药辅助治疗可进一步提高疗效。关于雷替曲塞的新用法也越来越多地被大家所关注，有研究发现通过小鼠鼻腔给药，可直接将雷替曲塞靶向运输至脑实质内，或许这将是提高颅内肿瘤局部药物浓度的好方法。近年来，国外有学者研究了负载雷替曲塞的氧化铁纳米粒子的构建，并且通过体外实验证实了以共价键结合的雷替曲塞的纳米粒子的抗肿瘤作用。

用法^[3]

常规剂量每次3mg/m²，每3周1次。用50ml生理盐水或5%GS稀释后静滴15分钟。剂量每次3.5mg/m²，肾功能不全者血清肌酐清除率为25～65ml/分，常规量减半，每4周1次；血清肌酐清除率<25ml/分者，禁用。肝功能不全时，轻中度肝损伤者无须调整，严重者用药应注意。

不良反应与注意事项^[3]

不良反应可见：骨髓抑制(白细胞减少、血小板减少)，ALT升高，重度腹泻、恶心、呕吐、口腔炎、胆红素升高，呼吸困难、肺出血致死，血容量下降致肾功能不全、急性肾衰竭，皮疹、脱发，乏力，暂时性体温升高。首次给药有吸气性喘鸣、严重哮喘等过敏症状。

孕妇、哺乳期妇女禁用，老人减量。以下情况应慎用：接受化疗1个月内，腹泻易感染者，轻度骨髓抑制，化疗毒性尚未缓解，8周内曾放疗，放射超过30%骨髓部位。

制剂^[3]

粉针剂，2mg。

制备^[4]

雷替曲塞工艺方案包括以下三个步骤：

步骤1、(1)、N-[5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)-甲基]-N-甲基]-2-噻吩甲酰基-L-谷氨酸二乙酯(LT12)的合成。将5.1g(20.2mmol)LTS2悬浊于40ml用4A分子筛干燥过后的DMF中，另将碳酸氢钠12g(142.9mmol)，加入装有温度计、搅拌的500ml三口烧瓶中，搅拌15分钟，然后将事先用40mlDMF溶解的7.6g(22.2mmol)的LTS1加入反应瓶中，在氮气保护下升温至40℃，反应24小时，补加碳酸氢钠6g，氮气保护下继续反应约12小时，(以点板溴代物基本完全反应为判断依据，TLC检测展开剂条件：乙酸乙酯/甲醇＝10/l)，停止反应，冷却至室温，加二氯甲烷240毫升，搅拌半小时，过滤除去固体物质，用二氯甲烷反复洗涤滤饼(40毫升*3次)，滤液合并，用200ml纯化水洗涤一次，出现乳化时，适量添加饱和氯化钠水溶液振摇后静置促进分层，然后再用10-15％的氯化钠水溶液洗涤(200ml×3次)。有机相用无水硫酸镁搅拌干燥1小时以上，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，向滤液中加1克活性炭，室温搅拌1小时，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，40℃左右减压浓缩至干得棕黄色固体或油状物粗品约12g，加乙酸乙酯300毫升溶解，30℃旋蒸至析出固体，置4℃冰箱中冷藏3小时以上，过滤，乙酸乙酯洗涤，室温鼓风干燥，得类白色LT12中间体约4.8克，高效液相检测纯度为97.3％，摩尔收率约为46％。

步骤2、N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉基-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸(雷替曲塞)的合成。冰浴条件下(温度为0℃)，往480ml1NNaOH溶液中加入分次加入52.8g(约0.1mol)纯度在97％左右的LT12，继续搅拌2小时，过滤。滤液用二氯甲烷(500ml×2)萃取掉有机相杂质，再用乙酸乙酯(500ml×2)再萃取掉剩余的有机相杂质，在搅拌下(0--5℃)水层用1N盐酸调pH值至3.0左右，有大量固体析出。0℃下搅拌1小时，过滤，产物用纯化水洗涤，洗至滤液无Cl-(用0.1NAgNO3测定)，尽量抽干，得雷替曲塞粗湿品138克，该粗品经HPLC检测纯度约为99％左右。

步骤3：雷替曲塞的精制。取上述雷替曲塞粗产物13.8g加入到600ml无水甲醇中，室温搅拌0.5小时，试制品有少量不溶物，室温下过滤，滤液28-35℃下浓缩析晶，置4℃冰箱中冷藏3小时，过滤，产物用少量纯化水洗涤，室温真空干燥10小时，得几近白色的结晶固体3.2g。精制后第二步收率70％。熔点171～183℃，本品于171℃时开始初熔，同时颜色发生明显变化，176℃时体积开始膨胀，至183℃时体积膨胀完全，无全熔现象(中国药典2010年版二部附录VIC熔点测定法)。[α20D]＝+26.2°，HPLC法测定有关物质均小于0.1％，纯度99.86％。

主要参考资料

[1] 抗癌药雷替曲塞的研究进展

[2] 雷替曲塞的研究进展及临床应用

[3] 临床实用药物手册

[4] CN201210260633.7一种适合工业化制备雷替曲塞的方法及适于药用的新晶型