3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成与应用

合成

哒嗪衍生物具有降压、强心、抗病毒、抗癌等生理活性，在医药、农药方面有广泛的应用。3-氨基-6-氯哒嗪是合成头孢唑兰的重要中间体，为了提高生物活性及选择性 , 对其结构的衍生和修饰研究一直没有间断过。3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪是一种化学式为C4H3BrClN3，分子量为208.44372的化学物质，表现为白色粉末，作为多种药物的重要中间体，3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成困难，市场价格昂贵，极缺少文献以及相关专利的报道。

基于现有技术，提供一种工艺简单合理、成本低，产品纯度高，适于工业化的3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法尤为重要。

以3-氨基-6-氯哒嗪和液溴为原料，于10-100℃反应，经提纯后可得纯品3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪。其中需要注意的是：3-氨基-6-氯哒嗪和液溴的物质的量之比为1：0.5-4.0；反应物与溶剂的投料量为3-氨基-6-氯哒嗪：溶剂=1：1.0 -25，以上为重量比；反应时间为2-40小时；所述溶剂为二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、DMF、甲醇和异丙醇中的一种；提纯步骤为蒸发浓缩，重结晶，硅胶柱层析分离。该方法反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高[1]。

实际操作

在50mL单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（2.59g，20mmol）, 液溴（3.52g，22mmol）,二氯甲烷20ml。反应瓶中的混合物在40℃下搅拌反应10小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪，干燥后，计算收率62.38%，纯度96.42%(GC)，熔点168℃-171℃。核磁共振分析：1H NMR (氘代氯仿):7.54 ppm(s,1H),5.50 ppm(s,2H)。

应用

3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪作为结构较为简单的哒嗪衍生物，可以作为基本骨架继续合成其他哒嗪衍生物。以3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪、1-(N-Boc-哌啶-4-基)溴乙醛等为原料，通过对咪唑[1,2-b]哒嗪环的构建，Suzuki偶联等5步反应得到目标化合物。分别采用SRB染色法、Z'-LYTE(r)法对目标化合物的抗肿瘤活性、mTOR激酶抑制活性进行评价。活性测试结果表明，部分化合物等对肿瘤细胞的生长有显著抑制作用[2]。

二氮杂吲哚是一类重要的有机杂环类化合物，含二氮杂吲哚骨架的化合物有良好的生物活性，它的这种特性使该结构在药物合成领域中赢得广泛关注。以含端炔基的化合物和3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪为原料经过Sonogashira偶联和杂环化可以合成一系列2-取代-6,7-二氮杂吲哚衍生物[3]。

参考文献

[1]耿宣平;韩猛;来新胜;崔淑芬;曹惊涛.一种3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法.

[2]翁怡然,高善云,杨振军,等.咪唑-[1,2-b]哒嗪类mTOR抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究[J].中国药物化学杂志, 2013, 23(6):9.DOI:CNKI:SUN:ZGYH.0.2013-06-003.

[3]司利国.2-取代-6,7-二氮杂吲哚衍生物的合成研究[D].郑州大学,2015.