马来酰亚胺的合成与应用

马来酰亚胺是一类海洋天然生物碱和生物活性分子的重要结构母核, 例如海洋天然生物碱Granulatimide (1)、Himanimide A (2)、Camphorataimide B (3)以及化合物4等结构中含有马来酰亚胺的结构片段, 具有抗肿瘤和抗菌等多种生物活性。其中Granulatimide (1)对鼠P388白血病细胞的IC50为39 μmol/L， 化合物Himanimide A (2)对LPS诱导巨噬细胞因子IL-6抑制作用的IC50值达到10 μg/mL.化合物4为2017年Poulsen等报道的一种特异性Porcupine(PORCN)抑制剂, 也可以有效抑制Wnt信号通路, IC50为0.4 nmol/L, 显示抗肿瘤活性，具有较好的研究价值和应用前景。

另外, 马来酰亚胺经化学转化还可以合成琥珀酰亚胺、四氢吡咯和2-吡咯酮等化合物, 如抗癫痫药苯琥胺(Phensuximide, 5)、抗肿瘤药物米哚妥林(Midostaurin, 6)和天然产物(Amathaspiramide B, 7)等, 其中米哚妥林为美国食品药品监督管理局(FDA)于2017年批准上市的一种新型口服多靶点激酶抑制剂, 用于携带FTL3突变的急性髓性白血病(AML)患者的治疗。

图 1.  具有重要生物活性的天然产物或生物活性分子的化学结构

应用

马来酰亚胺参与的Michael加成反应是合成琥珀酰亚胺类化合物一种较为常用的方法。近年来由于手性合成技术的发展, 不对称Michael加成反应也成为众多科学家的研究热点之一。马来酰亚胺的Michael加成反应按照加成原子的不同, 可以分为马来酰亚胺与碳原子的Michael加成反应和马来酰亚胺与杂原子的Michael加成反应。

合成方法

近年来, 有关马来酰亚胺类化合物的合成方法主要包括以下两种: 

(1)马来酰亚胺或琥珀酰亚胺环的合成, 如将2, 3-二取代丁二酸化合物脱水制备丁二酸酐, 随后胺解制得琥珀酰亚胺类化合物, 最后氧化得到马来酰亚胺; 也可以采用过渡金属催化炔、CO和胺类化合物环合制备琥珀酰亚胺类化合物。

(2)以马来酰亚胺及其衍生物3-溴马来酰亚胺等为合成子构建马来酰亚胺类化合物, 特别是近年来马来酰亚胺及N-取代的马来酰亚胺的产业化, 为该类合成提供了廉价的原料。

参考文献

[1] 杨振华, 祝家楠, 文彩月, et al. 马来酰亚胺双键参与的官能化反应研究进展[J]. 有机化学, 2019, 39(9): 16.