马来酰亚胺参与的官能化反应研究进展

马来酰亚胺是一类海洋天然生物碱和生物活性分子的重要结构母核，例如海洋天然生物碱Granulatimide （ 1 ）、HimanimideA （ 2 ）、Camphorataimide B（3）以及化合物（4）等结构中含有马来酰亚胺的结构片段[1~3]，具有抗肿瘤和抗菌等多种生物活性，其中Granulatimide（1）对鼠P388 白血病细胞的IC50 为39 μΜ[1]，化合物Himanimide A（2）对LPS 诱导巨噬细胞因子IL-6 抑制作用的IC50 值达到10 μg/mL[2]. 化合物（4）为2017 年Poulsen 等报道的一种特异性 Porcupine（PORCN）抑制剂，也可以有效抑制 Wnt 信号通路，IC50 为0.4 nM[3]，显示抗肿瘤活性，具有较好的研究价值和应用前景。

图1 具有重要生物活性的天然产物或生物活性分子的化学结构

鉴于马来酰亚胺和琥珀酰亚胺类化合物具有广泛的应用价值，针对这类化合物的合成、反应研究已经成为当前的热点之一。目前官能化反应主要围绕马来酰亚胺的双键展开，包括Michael加成反应、氧化偶联反应和环加成反应等（图2）。本文对这些反应的进展进行介绍，探讨其在有机合成领域中的应用。

图2 马来酰亚胺双键参与的三类主要反应

1．Michael加成反应

马来酰亚胺参与的Michael加成反应是合成琥珀酰亚胺类化合物一种较为常用的方法。近年来由于手性合成技术的发展，不对称Michael加成反应也成为众多科学家的研究热点之一。

1.1 马来酰亚胺与碳原子的Michael加成反应

马来酰亚胺与碳原子化合物发生Michael加成反应是合成3-取代琥珀酰亚胺类化合物的主要合成方法，马来酰亚胺双键亲电性较弱，通常需要Lewis酸活化。

（1）马来酰亚胺与C(sp2)-H的Michael加成反应

2013年，安玉龙等[4]用Lewis酸ZnCl2或AlCl3作为催化剂，实现了取代吲哚和吡咯对马来酰亚胺类化合物的Michael加成反应.与使用醋酸作催化剂相比，该方法具有价格便宜、操作简便、而且对空气和水很稳定、收率高等优点，是一种制备吲哚琥珀酰亚胺类化合物的有效方法，收率为82~96%（Eq. 1）。

2017年，Li研究小组[5]以[Cp*Co(CO)I2]作为催化剂，N-(2-嘧啶基)吲哚和N-取代基马来酰亚胺为反应物，AgSbF6和NaOAc为添加剂，三氟乙醇为溶剂，30℃反应得到一系列带有琥珀酰亚胺结构的吲哚类化合物，收率为45~95%（Eq. 2）。

2017年，Baidya等[6]报道了一种钌催化的苯甲酸邻位C-H键与马来酰亚胺的芳基化反应。该反应通过加入三环己基氧化膦（Cy3PO）提高钌催化剂反应活性，进一步提高反应收率至60~95%，且底物适用范围更广，对各种芳环和芳杂环均具有良好的适用性（Eq. 3）。

（2）马来酰亚胺与C(sp3)-H的Michael加成反应

2016年，Kim等[7]首次研究了8-甲基喹啉与马来酰亚胺的sp3C-H官能化反应。以AgSbF6和金刚烷甲酸（AdCOOH）作为添加剂，1,2-二氯乙烷为溶剂，70℃下反应24 h，便能得到加成产物，最高收率达96%。该反应具有良好的官能团耐受性和广泛的底物适用性，在喹啉环上任意位置带有吸电子基或供电子基均可发生反应，且具有较好的收率（Eq. 4）。

通常马来酰亚胺与含活泼亚甲基化合物发生Michael加成反应，生成琥珀酰亚胺类化合物[8]，随着手性合成技术的发展，其不对称Michael加成反应有较大进展。2010年，Ye等[9]首次报道了一种手性双功能硫脲伯胺催化N-取代马来酰亚胺和α,α-二取代醛的不对称Michael加成反应。该方法用10 mol%手性二胺作为催化剂，加入10 mol%苯甲酸，在二氯甲烷中室温反应得到含有一个手性季碳中心的产物，收率85~99%，ee值为91~99%（Eq. 5）。

2011年，Yan课题组[10]报道了氰基乙酸酯和马来酰亚胺的不对称Michael加成反应.通过对几种金鸡纳碱类和氨基硫脲类手性催化剂的筛选，发现催化效果的是手性叔胺硫脲类Takemoto催化剂，以86~99%收率得到了一系列加成产物，ee值为89~99%（Eq. 6）。

2016年，Jiang等[11]报道了缩二氨酸的手性叔胺（DP-UAA）催化5H-噻唑烷-4-酮和恶唑烷-4-酮与马来酰亚胺的不对称共轭加成反应。该反应可高收率的合成一系列含杂环类化合物，收率为82~98%，并且具有良好的立体选择性，ee值为98~99%（Eq. 7）。

（3）马来酰亚胺与苯硼酸类化合物的Michael加成反应

2015年，Wu等[12]报道了2,5-二芳基取代的二环[2.2.1]二烯作为配体促进铑催化芳香硼酸和马来酰亚胺的对映选择性加成反应。该反应收率为72~99%，且具有较高的对映选择性，ee值为88~98%（Eq. 8）。此外所合成的琥珀酰亚胺可经氢化铝锂还原，生成合成HSD-1抑制剂前体吡咯烷类化合物。

1.2 马来酰亚胺与杂原子的Michael加成反应

通常在不加催化剂的条件下，硫酚可以与马来酰亚胺发生Michae1加成，而醇不与马来酰亚胺反应。2011年，Nair等[13]报道了N-芳基马来酰亚胺和硫酚（醇）的Michael加成反应。该反应不需要任何催化剂或添加剂，以水作溶剂，在室温下反应15分钟可以高收率得到硫代琥珀酰亚胺类产物，收率为80~96%（Eq. 9）。

2018年，Scheidt等[14]报道了Lewis酸和胺碱共催化的胺类与马来酰亚胺类的共轭加成反应（Eq. 10）。该反应进一步提升了反应速率和转化率。且这样方法被成功应用于合成克唑替尼-荧光探针。

2016年，Kang等[15]报道了N-杂环膦酸酯-硫脲化合物作为磷基化试剂与马来酰亚胺发生硫杂-Michael加成反应合成1-芳基-2,5-二氧吡咯烷基膦酸酯类化合物，收率为44~92%。该反应无需任何催化或添加剂，且反应条件温和（Eq. 11）。

参考来源：

[1] Lavrard, H.; Rodriguez, F.; Delfourne, E. Bioorg.Med. Chem. Lett. 2014, 22, 1961.

[2]Chien, S.-C.; Chen, M.-L.; Kuo, H.-T.; Tsai, Y.-C.; Lin, B.-F.; Kuo, Y.-H. J.Agric. Food Chem. 2008, 56, 7017.

[3](a) Ho, S.-Y.; Alam, J.; Jeyaraj, D.-A.; Wang, W.; Lin, G.-R.; Ang, S.-H.; Tan,E.-S.-W.; Lee, M.-A.; Ke, Z.; Madan, B.; Virshup, D.-M.; Ding, L.-J.;Manoharan, V.; Chew, Y.-S.; Low, C.-B.; Pendharkar, V.; Sangthongpitag, K.;Hill, J.; Keller, T.-H.; Poulsen, A. J. Med. Chem. 2017, 60,6678. (b) Alam, J.; Poulsen, A.; Ho, S.-Y.; Wang, W.-L.; Duraiswamy, A. WO2015094118,2008 [Chem. Abstr. 2015, 163, 132777].

[4] An, Y.-L.; Shao, Z.-Y.; Cheng, J.; Zhao, S.-Y. Synthesis,2013, 45, 2719.

[5] Zhang, Z.; Han, S.; Tang, M.; Ackermann, L.; Li, J. Org.Lett. 2017, 19, 3315.

[6] Mandal, A.; Sahoo, H.; Dana, S.; Baidya, M. Org.Lett. 2017, 19, 4138.

[7] Han, S.; Park, J.; Kim, S.; Lee, S.-H.; Sharma, S.;Mishra, N.-K.; Jung, Y.-H.; Kim, I.-S. Org. Lett. 2016, 18,4666.

[8](a) Cunha, S.; Rodovalho, W.; Azevedo, N. R.; Mendonca, M.-D.-O.; Lariucci, C.;Vencato, I. J Brazil. Chem. Soc. 2002, 13, 629. (b)Gomez-Torres, E.; Alonso, D.-A.; Gomez-Bengoa, E.; Najera, C. Eur. J. Org.Chem. 2013, 2013, 1434. (c) Noeth, J.; Frankowski, K.-J.;Neuenswander, B.; Aube, J.; Reiser, O. J. Comb. Chem. 2008, 10,456.

[9] Yu, F.; Jin, Z.; Huang, H.; Ye. T.; Liang, X.; Ye,J.-X. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 4767.

[10] Wang, J.-J.; Dong, X.-J.; Wei, W.-T.; Yan, M. Tetrahedron:Asymmetry, 2011, 22, 690.

[11] Li, J.; Qiu, S.; Ye, X.; Zhu, B.; Liu, H.; Jiang, Z.J. Org. Chem. 2016, 81, 11916.

[12]Gopula, B.; Yang, S.-H.; Kuo, T.-S.; Hsieh, J.-C.; Wu, P.-Y.; Henschke, J.-P.;Wu, H.-L. Chem. Eur. J. 2015, 21, 11050.

[13] Kumar, V.; Mitra, R.; Bhattarai, S.; Nair, V.-A. Synth.Commun. 2011, 41, 392.

[14]Uno, B.-E.; Deibler, K.-K.; Villa, C.; Raghuraman, A.; Scheidt, K.-A. Adv.Synth. Catal. 2018, 360, 1719.

[15] Molleti, N.; Bjornberg, C.; Kong, J.-Y. Org.Biomol. Chem. 2016, 14, 10695.