双乙酰阿昔洛韦的一种生产方法

背景技术

核苷酸类抗病毒药因其化学结构与核苷酸类似，能够选择性进入病毒细胞并能参与病毒DNA、RNA的复制过程，进而阻断病毒的复制，达到抗病毒的作用，临床上，该类药物主要用于抗疱疹病毒、带状水痘病毒等。目前该类药物主要有阿昔洛韦、伐昔洛书、泛昔洛韦等，并且该类药物已成为国内外抗病毒医药市场上令人瞩目的活跃品种，市场需求量人，有逐年增加的趋势。

双乙酰阿昔洛韦是合成阿昔洛韦和伐昔洛韦的关键中间体，目前制备双乙酰阿昔洛韦的传统方法，主要有以下几种：

（1）以 9-H 单乙酰鸟嘌呤为原料，先经硅烷化，然后再在单质碘的催化下与二乙酯发生缩合制备双乙酰阿昔洛韦，该方法操作繁琐，产率较低（34%)(Nucletides&Nucleic Acids,2008,27(10-11):1107-1112.)；

(2）以双乙酰鸟嘌呤为原料，在对甲苯磺酸的催化下与二乙酯发生缩合，尽管该路线产率达到80％以上，但用到DMSO，环境不友好而且后处理比较困难，反应时间较长，工业化受到限制 (OrganicReactions,55,2000)；

(3）以鸟嘌呤核苷与醋酊和二乙酯为原料，在对甲苯磺酸的催化下一锅法合成双乙酰阿昔洛韦，该方法虽然减少了反应步骤，但是收率只有22%，而且有较多副产物产生，成本高，不利于工业化生产 (Heterocycles, 2005, 65(4):787-796.)；

(4）以双乙酰鸟嘌呤和二氧五环为原料一步合成双乙酰阿昔洛韦，此方法也是一锅法合成双乙酰阿昔洛书，其主旨是在一锅中先让醋酐和二氧五环先生成二乙酯不经后处理，直接与双乙酰鸟嘌呤反应，该方法虽然减少了二乙酯合成的后处理操作，但是该反应收率只有18%在生成二乙酯的过程中会生成较多副产物，使得最终产品纯度较低，难以分离，不适合于工业化生产（Synthetic Communications, 2001,31(9):1399-1419.)。

以上传统合成方法普遍存在的问题是：缩合产率较低、产品纯度低、分离困难，因此，寻找一个收率较高、产品易于分离的双乙酰阿昔洛韦合成方法迫在眉睫。

合成方法

催化剂三氟甲磺酸有机铵盐的制备：在装有恒压滴液漏斗和磁力搅拌的100mL单口瓶内，加入有机胺类（苯胺三氟甲磺酸盐、N-甲基苯胺三氟甲磺酸盐、2,3,4-三氟苯胺三氟甲磺酸盐、3,5-二氟苯胺三氟甲磺酸盐、二苯胺三氟甲磺酸盐、二环己胺三氟甲磺酸盐、L-脯氨酸三氟甲磺酸盐、正丁胺三氟甲磺酸盐、三正丁胺三氟甲磺酸盐、叔丁胺三氟甲磺酸盐）20mmol，用甲苯50mL溶解。冰浴下逐滴滴加三氟甲磺酸3.0g(20mmol)，滴加完毕后，在冰浴下搅拌反应0.5h，析出淡蓝色固体。抽滤，滤饼60℃真空干燥得对应的三氟甲磺酸有机铵盐催化剂。

在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.1g(0.10mol)鸟嘌呤、61.2g(0.6mol)醋酐、30mL冰乙酸和1.65g(5mmo1)二环己胺三氟甲磺酸盐,搅拌并加热至130℃反应12h，反应结束后，控制真空度为5mmHg，减压蒸馏除去部分溶剂，冷却，过滤，滤饼先用乙醇洗涤，然后用水洗涤至滤液变澄清，将固体在60℃下烘干，得双乙酰鸟嘌呤21.8g，收率92.8%。

在装有机械搅拌、温度计以及分水器的500mL四口烧瓶中加入23.5g(0.10mol)双乙酰鸟嘌呤、1.65g(5mmo1)二环己胺三氟甲磺酸盐、90mL氯苯，搅拌并加热至120℃回流分水。分水结束后，开始向体系中滴加52.8g(0.30mo1)2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，20min滴加完毕后，控制温度在120℃下反应15h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用清水洗涤至滤液澄清，滤饼80℃下烘干，得双乙酰阿昔洛韦25.7g，收率83.2%，HPLC检测含量92.6%。

参考文献

[1]浙江工业大学. 一种双乙酰阿昔洛韦的合成方法:CN201210194712.2[P]. 2012-10-10.