DL-泛酰内酯的合成

发布日期:2023/9/7 13:05:20

介绍

DL‑泛酰内酯，即DL‑2‑羟基‑33‑二甲基‑4‑丁内酯，其是制备泛酸钙、泛醇等的重要中间体，泛酸钙是生物生长必需的营养物质之一，它广泛应用于医药、饲料添加剂和食品工业等行业中，而泛醇随着人们生活水平的提高，在日用化学品中的应用不断增加[1,2]。

DL-泛酰内酯.png

图一 DL-泛酰内酯

合成

已有合成方法的缺点

美国专利US 4020103(1977)等报道了如下方法：以异丁醛和甲醛为原料，先进行羟甲基化，再与氰氢酸或氰化钠进行加氰反应，最后在强酸催化下氰基水解后完成环合反应，形成产物DL‑泛酰内酯。该方法是目前工业化生产的主要方法，但由于使用剧毒品氰化钠或氢氰酸，存在较大安全风险，管理难度大，对工业化设备要求高，且产生大量含氰废水、废渣难以处理，生产企业已逐步开发别的方法。

中国专利文献CN111440133A披露了一种常压还原制备DL‑泛酰内酯的方法，以乙醛酸和异丁醛为主要初始原料，在有机碱作用下首先进行缩合反应，再用硼氢化钾或者硼氢化钠进行催化还原，后经强酸催化环合得到DL‑泛酰内酯。该方法的主要弊端是使用的还原剂硼氢化钾、硼氢化钠原料价格太高，无法实现工业化生产，且过程中会分解产生氢气，存在安全风险。

中国专利文献CN106008413B披露了一种DL‑泛酰内酯的合成方法，以乙醛酸和异丁醛为主要初始原料，在有机碱作用下首先进行缩合反应，再用氢气进行加氢催化还原，后经强酸催化环合得到DL‑泛酰内酯。该方法的主要弊端是高压加氢反应属于国家规定的18种高危反应之一，安全风险等级较高，同时生产成本较高，不利于产业化推广。

同时，中国专利文献CN106008413B还在其背景技术公开了如下制备DL‑泛酰内酯的方法：以异丁醛和乙醛酸为原料，先进行羟醛缩合，再于强碱和甲醛作用下发生歧化反应、酸化得到2,4‑二羟基‑3,3‑二甲基丁酸，内酯化得到DL‑泛酰内酯。并指出该方法主要缺点是甲醛和氢氧化钠用量大、反应产生的含盐废水多，不利于环境保护。

上述中国专利文献CN111440133A、CN106008413B披露的DL‑泛酰内酯的制备方法，各步反应均是按间歇式反应进行，对于工业化大批量连续化生产而言，生产效率较低。

连续化合成方法

李伟等人[1]提供一种连续化制备DL‑泛酰内酯的方法，该方法生产效率高，工艺设计合理，所制备的DL‑泛酰内酯品质高，收率高，操作简便，能耗低，且易于工业化推广，安全且环保。具体合成步骤如下：

(1)连续制备2‑羟基‑3‑甲基‑3‑甲酰基丁酸

将50wt％乙醛酸水溶液、异丁醛和三乙胺连续引入混合器混合后，连续引入管道反应器中，其中，乙醛酸、异丁醛和三乙胺的摩尔比为1：1.03：1.17，在管道反应器中温度控制在约90℃、反应压力控制在约0.5MPa，物料在管道反应器中滞留时间约80分钟，进行羟醛缩合反应，生成2‑羟基‑3‑甲基‑3‑甲酰基丁酸，得到缩合反应液，该缩合反应液经过换热器以冷却至约20℃；

(2)连续制备2,4‑二羟基‑3,3‑二甲基丁酸盐

将上述步骤(1)冷却的缩合反应液、37wt％甲醛水溶液和15wt％氢氧化钠溶液连续引入第二混合器混合后，连续引入第二管道反应器中，其中，甲醛与2‑羟基‑3‑甲基‑3‑甲酰基丁酸的摩尔比为1.1:1，反应混合液的pH为11.0～11.5，在第二管道反应器中温度控制在约40℃、反应压力控制在约0.6MPa，物料在第二管道反应器中滞留时间约80分钟，进行歧化反应，生成泛解酸盐即2,4‑二羟基‑3,3‑二甲基丁酸盐，得到歧化反应液，该歧化反应液经过第二换热器以冷却至20℃～30℃；在20℃～30℃下，真空度‑0.085MPa，对该反应液进行减压蒸馏以除去低沸物和三乙胺；

(3)连续制备DL‑泛酰内酯

将上述步骤(2)除去低沸物和有机碱的歧化反应液和98％的硫酸溶液连续引入第三混合器混合后，连续引入第三管道反应器中，其中，反应混合液的pH为1.0～1.5，在第三管道反应器中温度控制在约120℃、反应压力控制在约0.5MPa，物料在第三管道反应器中滞留时间约80分钟，进行酸催化环合反应，生成DL‑泛酰内酯，得到环合反应液，该环合反应液经过第三换热器以冷却至室温；在室温下，用32％氢氧化钠溶液调整环合反应液的pH为5.5，而后用乙酸乙酯进行萃取，分出乙酸乙酯萃取相，真空度控制‑0.09MPa以下进行减压蒸馏，回收乙酸乙酯之后，收集DL‑泛酰内酯馏分，得到DL‑泛酰内酯，纯度为99.40％(参见图2)，总收率为91.3％。

DL-泛酰内酯工艺图.png