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[4-氨基-2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲酮的制备

发布日期:2019/3/18 14:48:59

背景及概述[1]

R547([4-氨基-2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲酮)是CDK1、2、4、7和9的有效抑制剂,在临床前模型中显示出广泛的抗肿瘤活性。该Ia期研究评估了安全性,药代动力学(PK)和药效学(PD)终点。方法是:R547([4-氨基-2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲酮)给予90或180分钟输注D1,D8(21天周期)。结果显示41例患者在剂量范围8.6-195 mg / m2耐受R547([4-氨基-2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲酮)。

不良反应[1]

主要相关事件为恶心(54%),疲劳(34%),呕吐(34%),头痛(34%)和低血压(32%)。

药代动力学[1]

PK:20个患者的平均AUC,PK接受≥155mg/ m 2 R547([4-氨基-2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲酮)超过异种移植研究中有效的暴露。在等效剂量下,180分钟的时间产生相等的AUC,但Cmax减少30%。

PD:对于患者,在R547([4-氨基-2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲酮)后1.5至24小时观察到pRB /总RB比率的暴露依赖性降低。

制备[2]

步骤1:4-氨基-2-乙基硫烷基嘧啶-5-羧酸甲氧基甲基酰胺(8)的制备

向4-氨基-2-乙硫基嘧啶-5-羧酸(7)(1.00g,5.02mmol)和二异丙基乙胺(2.79g,21.58mmol,4当量)的DMF(20mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(在0℃下,加入1.09g,8.07mmol,1.5当量)和O-苯并三唑-1-基-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(3.06g,8.07mmol,1.5当量)。搅拌15分钟后,加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(790mg,8.10mmol),将反应物在0-20℃下搅拌2小时。将得到的反应混合物用H2O处理,并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤,用Na2SO 4干燥并浓缩。将粗产物在硅胶上用己烷/ EtOAc(1:1)纯化,得到8,为白色固体(1.19g):4-氨基-2-乙基硫烷基嘧啶-5-羧酸甲氧基甲基酰胺(8),产率98%。

第2步(4-氨基-2-乙基硫基嘧啶-5-基)(2-甲氧基苯基)-甲酮(10c)的制备

在30分钟内向1.6M的正丁基锂的己烷溶液(51.0mL,81.6mmol)中加入2-碘苯甲醚(20.0g,85.47mmol)的无水THF(130mL)溶液,搅拌混合物在-78℃下再进行40分钟,得到澄清溶液。将一部分新制备的2-甲氧基苯基锂试剂(70.0mL,~30mmol,~3.5当量)缓慢加入到酰胺8(2.07g,8.54mmol)的无水THF(30mL)溶液中并搅拌混合物在-78℃下保持1-2小时直至完全消耗酰胺8,将所得混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(2x)洗涤,用Na2SO4干燥并蒸发。将残余物在硅胶上用己烷/ EtOAc(80/20(60/40))纯化,得到10c,为浅黄色固体(1.85g)

第3步(4-氨基-2-乙磺酰基嘧啶-5-基)(2-甲氧基苯基)-甲酮(11c)的制备

冷却的10c溶液(2.66g,9.19mmol)在氯仿(120mL)中分三份加入3-氯过氧苯甲酸酸(约77%纯度,5.20g,〜23mmol,2.5当量)和将混合物在0℃下搅拌1小时。 稀释所得混合物用CH 2 Cl 2(80mL)洗涤,用10%硫代硫酸钠水溶液洗涤(2×30mL)和盐水(2×20mL),用Na2SO4干燥,和蒸发。 将残余物在硅胶上用己烷/纯化。EtOAc(60/40),得到11c,为白色固体(2.30,收率78%):

第4步:[4-氨基-2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲酮的制备

将11c(43.1mg,0.134mmol)和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(30.0mg,0.174mmol,1.3当量)在i-PrOH(4mL)中的悬浮液在100-110℃下在微波辐射下加热。 1小时浓缩所得混合物,并将残余物在硅胶上用CH2Cl2 / MeOH(95/5)纯化,得到26,为浅黄色固体(47.1mg):[4-氨基-2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲酮:白色固体;熔点218-219℃。

主要参考资料

[1] Diab S, Eckhardt S, Tan A, et al. A phase I study of R547, a novel, selective inhibitor of cell cycle and transcriptional cyclin dependent kinases (CDKs)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2007, 25(18_suppl): 3528-3528.

[2] Chu X J, DePinto W, Bartkovitz D, et al. Discovery of [4-amino-2-(1-methanesulfonylpiperidin-4-ylamino) pyrimidin-5-yl](2, 3-difluoro-6-methoxyphenyl) methanone (R547), a potent and selective cyclin-dependent kinase inhibitor with significant in vivo antitumor activity[J]. Journal of medicinal chemistry, 2006, 49(22): 6549-6560.