伊索克酸的合成方法

简介

伊索克酸是合成新型抗过敏药物盐酸奥洛他定的关键中间体。奥洛他定是由日本协和发酵公司开发并上市的口服抗过敏药，现已在欧、美、日等多国上市，在我国正处于开发阶段。伊索克酸及其衍生物在医药、染料、农药、香料等多种工业中具有广泛的应用，因此，伊索克酸具有良好的市场前景[1]。

合成

图1 伊索克酸的合成路线

将在上述步骤中获得的总量的2-（4-羧甲基苯氧甲基）苯甲酸装入500毫升四颈烧瓶中，加入氯苯200毫升和三氟乙酸酐75.0克（0.3753摩尔），并将混合物在约20°C下搅拌4小时。在-10～0°C下，在10分钟内滴加2.3 g（0.0162 mol）BF3醚络合物，分离液体，进一步搅拌30分钟，并用200 ml水洗涤有机层。洗涤有机层后，将其加入溶于300ml水中的7.2g氢氧化钠的液体中，搅拌30分钟并分离液体。将液体分离，将2.0g活性炭加入水层中，搅拌30分钟，分离活性炭并使用布氏漏斗过滤，进一步使用布氏漏斗用10ml水洗涤上述活性炭。将滤液和洗涤液合并并保持在约40°C下，在30分钟内向混合物中滴加11.3g乙酸（0.1876mol）和50ml水。滴加完成后，将其冷却至0~10°C，使用buchner漏斗过滤收集沉淀晶体，并用200ml水洗涤。洗涤晶体后，在减压下干燥，得到标题化合物伊索克酸42.0g[2]。

图2 伊索克酸的合成路线

将上述步骤3中获得的2-（4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基）苯甲酸甲酯装入四颈烧瓶中，将17.0g氢氧化钠溶液溶于100ml水中，并加入150ml甲醇，在65°C下搅拌2小时。将其冷却至室温（约25°C），用200ml水稀释，随后加入2.0g活性炭，在室温下搅拌1小时，使用布氏漏斗通过过滤分离活性炭，进一步使用布氏漏斗用100ml水洗涤上述活性炭。过滤合并的母液和洗涤液，将其加热至60°C，通过将26.5g乙酸溶解在水中制备溶液，在2小时内滴加50ml，并在相同温度下沉淀晶体。冷却至10°C后，收集晶体并通过buchner漏斗过滤，用200 ml水洗涤。洗涤晶体并在减压下干燥，得到伊索克酸46.5g（0.1624mol）。产率（来自步骤3的4-羟基苯基乙酸产率）为81.2%。1H NMR（400MHz，DMSOd6）δ3.47（s，2H），5.45（s，1H），6.90（d，J=8.0Hz，2H）。

参考文献

[1]谢何青,漆伟君.医药中间体伊索克酸的合成工艺改进[J].广州化工,2019,47(01):41-42+57.

[2]Katsura, Tadashi; et al. Preparation of 2-(4-methoxycarbonylmethylphenoxymethyl)benzoic acid methyl ester. World Intellectual Property Organization, WO2008023810 A1 2008-02-28.