盐酸伊托必利的说明书

背景及概述^[1][2]

盐酸伊托必利(itopride ，商品名代林)具有独特的双重作用机制。它通过阻断多巴胺-2(Dopamine，D2)受体和抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)活性的协同作用，不仅刺激乙酰胆碱的释放，还能抑制其降解，从而发挥促胃肠双动力作用。伊托必利是一种具有与现有药物作用机制不完全相同的胃肠促动力药，为胃肠动力障碍引起的前述症状的治疗提供了一种新的选择。

药理作用^[1]

1. 阻断多巴胺D2 受体活性　

多巴胺是一种抑制性神经递质。伊托必利可拮抗多巴胺对胃十二指肠运动的抑制，以致于有时比正常收缩更为明显。在消化间期，伊托必利与乙酰胆碱比较，并不对胃肠道的收缩产生影响。而吗丁啉在消化期和消化间期均有拮抗多巴胺作用，即在消化期和消化间期均可刺激胃十二指肠的收缩。

1）对多巴胺阻滞的胃肠运动的影响：在离体豚鼠胃，

不影响乙酰胆碱的基础释放，但可有效阻断多巴胺对藜芦定(veratridine)诱导乙酰胆碱释放的抑制作用。在多巴胺抑制的大鼠的胃排空实验中，伊托必利(30 mg·kg -1 ，口服)能明显改善多巴胺导致的胃排空延迟。

伊托必利能刺激因多巴胺抑制的清醒狗的胃收缩，能恢复因多巴胺所致的胃排空延迟，并能明显对抗多巴胺引起的胃排空延迟。在狗胃内长期埋置张力传感器，清醒状态下静脉注射多巴胺(1 mg·kg -1·h-1)，使狗胃动力受抑制；在十二指肠内给予伊托必利很快使胃蠕动恢复，作用与剂量相关。其拮抗多巴胺引起的胃蠕动抑制作用在3 mg·kg -1时明显恢复被多巴胺抑制的胃收缩，在10 mg·kg -1时完全恢复被多巴胺抑制的胃收缩。

2）对吗啡阻滞的胃肠运动的影响：在用吗啡处理的大鼠的胃排空实验中，吗啡可明显地降低胃排空，伊托必利在10 ～ 100 mg·kg -1口服剂量下，能明显改善吗啡对胃排空的抑制，且与剂量相关。在其剂量为30 mg·kg -1和100 mg·kg -1时非常明显。口服伊托必利可改善吗啡所致的小鼠小肠转运延迟，与剂量相关，在剂量30 mg·kg -1和100 mg·kg -1时效果显著。

2. 抑制乙酰胆碱酯酶活性　

伊托必利对乙酰胆碱酯酶的抑制作用不但可以增强胃动力和抗呕吐，而且对回肠收缩反应也密切相关。伊托必利对胆碱酯酶活性的抑制特性的实验中，将伊托必利对电鳗鱼乙酰胆碱酯酶的抑制作用与对血清丁酰胆碱酯酶相比较。伊托必利对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制作用与剂量相关。其对乙酰胆碱酯酶的抑制作用比对丁酰胆碱酯酶的强100 倍乙酰胆碱酯酶：IC50 =(2 .04 ±0 .27)μM ，丁酰胆碱酯酶：IC50 =(252 ±20)μM 。

伊托必利对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的IC50之比较新斯的明大10 .5倍，这表明伊托必利对乙酰胆碱酯酶的抑制较新斯的明有更大的选择性。体外抗胆碱酯酶的活性研究结果表明：伊托必利有很强的抗胆碱酯酶作用，其抗胆碱酯酶活性呈量效关系，其IC50为2.9×10-6 mol·L-1 ，其作用约为吗丁啉的10 倍。体内抗胆碱酯酶的活性研究显示，当伊托必利的剂量为1 ～ 10 mg·kg -1·h-1(静脉注射)时能明显增强乙酰胆碱诱导的胃窦收缩，收缩作用呈量效相关。

当伊托必利的剂量达到10 mg·kg -1·h -1静脉注射时也无神经系统症状出现。而吗丁啉当其剂量为10 mg·kg -1·h -1时仅轻微地增强了乙酰胆碱诱导的胃窦收缩。伊托必利是一种具有选择性和可逆行的乙酰胆碱酯酶抑制剂，并能增强乙酰胆碱引起豚鼠离体胃收缩。

伊托必利对清醒狗的抗呕吐活性实验中，伊托必利口服在剂量为10 mg·kg -1时，可延长呕吐起始时间并减少一半的呕吐次数；在剂量为30 mg·kg -1时，呕吐显著减弱；当其剂量增加到(100 mg·kg -1)时，完全抑制阿扑吗啡引起的呕吐。相比，西沙必利在剂量为10 mg·kg -1时没有抑制阿吗啡所致的呕吐。伊托必利由于其更强的抗胆碱酯酶活性，在10 mg·kg -1时即能观察到胃蠕动作用和止吐作用。

药代动力学^[1]

1）吸收分布　伊托必利口服吸收完全迅速，餐前单次口服50 mg ，到达血浆峰浓度的时间(Tmax)约为30 min。蛋白结合率为96 %。动物口服吸收后主要分布在肝脏、肾脏及消化系统，较少在中枢神经系统分布；十二指肠内给药时，在胃肌肉层中的药物浓度是血液中药物浓度的两倍。

2）代谢　伊托必利代谢不依赖于肝脏的细胞色素P450 。经研究显示，在人体肝微粒体中，伊托必利主要的代谢途径N-氧化中涉及含黄素的单加氧(FMO)。伊托必利的二甲氨基基团发生代谢，包括N-去甲基、脱氨基和氧化反应形成羧酸及N-氧化物形式为主要的代谢终产物，对多巴胺D2 受体具有较弱的阻滞作用。

伊托必利多次口服给药时，血清中药物浓度与单次给药时相同。本品原形药物4% ～ 5 %，其他代谢物约75%从尿中排泄。多次给药时，排泄率与单次给药无明显差异。伊托必利半衰期约为6 h 。胃排空延迟的慢性胃炎患者体内，伊托必利的药动学与健康志愿者基本相同。

用途^[3]

盐酸伊托必利用于功能性消化不良引起 的各种症状，如上腹部不适、餐后饱胀、早饱、食欲缺乏、恶心、 呕吐等。

用法与用量^[3]

口服：每次 50mg，每日3次，饭前15～30分钟服用。

不良反应^[1]

盐酸伊托必利在胃动力作用的效应剂量对中枢神经系统、自主神经系统和平滑肌无影响。伊托必利具有高极性，较少进入脑内。动物实验中，中枢神经系统影响为甲氧氯普胺的1/30 至1/ 200，催乳素分泌的外周刺激作用约为甲氧氯普的1/ 30 和多潘立酮的1/10。在临床试验中，锥体外系症状等中枢神经系统不良反应(0/ 572)和血催乳素水平增高(2/572，0 .3 %)亦极少见。

在1，10 ，100 mmol·L-1浓度下，本品对豚鼠心室肌细胞与静息电位和动作电位终末复极期有关的钾离子内流(IKi)没有明显影响，在10 mmol/ L-1 以上浓度，可发现其影响豚鼠心室肌细胞L 型钙离子内流(ICa)，但该浓度大大高于临床应用剂量下的血清浓度。

国外研究伊托必利的不良反应发生率为2.4%(19/ 572)，未发现锥体外系反应、溢乳或男性乳房发育等中枢神经系统多巴胺受体D2 阻滞所导致的不良反应。儿科患者和妊娠妇女未报告发现有不良反应。肾功能衰竭、肝功能衰竭患者未报告有与应用本品有关的肝肾功能恶化。有97 例患者治疗时间长达8周，目前未发现疗效和安全性方面的问题。

注意事项^[3]

对本品过敏者、胃肠道出血、穿孔者和肠梗阻患者禁用。青少年及儿童，肝肾功能不全者，有心力衰竭、传导阻滞、室性心律失常、心肌缺血等心脏病史者，电解质紊乱者等慎用。孕妇和哺乳期妇女的用药安全性未确定，不宜用。老年人应减量用或慎用。

药物相互作用^[3]

抗胆碱药可能会对抗本品的作用，二者不宜合用。

制剂与规格^[3]

片剂(盐酸盐)：50mg。

制备^[2]

一种成本低廉、简单易操作的盐酸伊托必利制备方法。

合成路线如下：

步：以N，N二甲基乙醇胺和对氟苯甲醛在碱的作用下和非质子溶剂中反应制备得到 4(2二甲氨基乙氧基)苯甲醛(VII)。其中，所用的碱选自无机碱或有机碱或氢化钠，优选氢化钠、叔丁醇钾。溶剂选自为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氧六环、四氢呋喃、丙酮。

第二步：采用一锅法，将4(2二甲氨基乙氧基)苯甲醛(VII)在醇溶液中加入盐酸羟胺反应，TLC点板跟踪反应，待反应完全后再加入甲酸氨和催化剂Pd/C，还原得到4(2 二甲氨基乙氧基)苄胺(IX)。其中，溶剂选自甲醇、乙醇；甲酸氨与4(2二甲氨基乙氧基)苯甲醛的投料摩尔比为 110倍，优选摩尔比为24倍。

第三步：4(2二甲氨基乙氧基)苄胺(IX)与3，4二甲氧基苯甲酰氯在非质子化溶剂中与碱的作用下反应得到伊托必利(IV)。其中，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯；碱选自有机叔胺类，如三乙胺。

第四步：依托必利(IV)在氯化氢/醇溶液中反应得到盐酸伊托必利。其中，醇选自C1C4 的低级一元醇。

主要参考资料

[1] 新型胃肠双动力药物—伊托必利

[2] CN201210549091.5 一种盐酸伊托必利的制备方法

[3] 常用新药精汇手册