盐酸伊托必利的合成方法

背景

盐酸伊托必利(ItoprideHydrochloride)为甲氧基苯甲酰胺类药物，是 N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺的盐酸盐。

盐酸伊托必利的原料药由日本北陆制药株式会社开发,并在日本和欧洲获得了专利权。从药理上来看,盐酸伊托必利通过多巴胺D2受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解,从而增强胃、十二指肠动力，因此目前主要用于功能性消化不良引起的各种症状，如上腹部不适、餐后饱胀、食 欲缺乏、恶心、呕吐等。

盐酸伊托必利最初的合成工艺经两步醚化进行，主要包括:将醚化产物与盐酸羟 胺进行肟化,得到肟的盐酸盐,萃取出肟后将肟在氨饱和的甲醇溶液中，以雷镍为催化剂高 压氢气还原胺化,高真空蒸馏分离出胺化产物。再按常规方法将胺化产物与3,4-二甲氧基 苯甲酰氯酰胺化,制备该原料药及其盐酸盐。此法设备要求苛刻，工艺流程较长。

在胺化产物 与3,4-二甲氧基苯甲酰氯的酰胺化过程中,通常采用N,N-二甲氨基 乙氧基苯胺与3,4-二甲氧基苯甲酰在有机溶剂如甲苯中反应，然后将获得的伊托必利原 型物在盐酸或盐酸乙醇溶液中成盐。有些有机溶剂例如甲苯可带来-定的不良影响，例如有毒、成本高、对原料溶解性不良、残留要求严格、对车间操作人员伤害大、不利于环境保护 等，并且在盐酸或盐酸乙醇溶液中成盐使得水被引入,因此增大成盐和之后纯化步骤的损耗,降低收率。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐 明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法,如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等,如无特殊说明，均为市售购买产品。实施例中对盐酸伊托必利的测定采用液相色谱方法进行,条件如下: 

取样品盐酸伊托必利,加水制成每1ml中含5μg的溶液，作为对照品溶液;取实 验所得盐酸伊托必利,用水稀释成每1ml 中约含5μg的溶液，作为供试品溶液。精密量取. 对照品溶液和供试品溶液20μ 1注入液相色谱仪进行测定。测定条件:色谱柱为Hypersil 0DS2C18柱(250mmX4. 6mm,5μm)，流动相:0. 05mol●L磷酸氢二钠溶液[含0.32%三乙胺，并用磷酸调节pH至5.0]-乙腈(78 : 22) ;流速:1. 0ml●min' ;检测波长:258nm。

以二氯甲烷为溶剂：

将0.738千克N, N-二甲氨基乙氧基苄胺溶于4.3升二氯甲烷中,然后加入含有 0. 969千克3,4-二甲氧基苯甲酰氯的8.6升二氯甲烷溶液，控温反应3小时,加入3.5升 1. 8%的稀盐酸搅拌30分钟后分液; 取 上层水相过滤,使用20%氢氧化钠水溶液调节滤液pH至8左右,微混,停加碱 液1小时后逐步调节至pH= 10~ 11(共消耗20%氢氧化钠水溶液约1L) ,过滤，水洗,干 燥得到伊托必利原型物;将伊托必利原型物加热溶解于5升的乙醇中，加入0.62升30%的盐酸异丙醇溶液 成盐,逐步析出晶体,过滤得到盐酸伊托必利粗品。