盐酸伊托必利的制备方法和药理作用

背景及概述^[1]

盐酸伊托必利(itopride，商品名代林)具有独特的双重作用机制。它通过阻断多巴胺-2(Dopamine，D2)受体和抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)活性的协同作用，不仅刺激乙酰胆碱的释放，还能抑制其降解，从而发挥促胃肠双动力作用。伊托必利是一种具有与现有药物作用机制不完全相同的胃肠促动力药，为胃肠动力障碍引起的前述症状的治疗提供了一种新的选择。伊托必利是具有双重机制的胃肠双动力药物，并且具有止吐作用。临床应用显示，盐酸伊托必利每次50mg，tid，用于治疗功能性消化不良及慢性胃炎耐受良好，症状改善率高，且无严重药物不良反应，为安全有效的第3代胃肠动力药物。

药理作用^[1]

1. 阻断多巴胺D2受体活性　

多巴胺是一种抑制性神经递质。伊托必利可拮抗多巴胺对胃十二指肠运动的抑制，以致于有时比正常收缩更为明显。在消化间期，伊托必利与乙酰胆碱比较，并不对胃肠道的收缩产生影响。而吗丁啉在消化期和消化间期均有拮抗多巴胺作用，即在消化期和消化间期均可刺激胃十二指肠的收缩。

2. 抑制乙酰胆碱酯酶活性　

伊托必利对乙酰胆碱酯酶的抑制作用不但可以增强胃动力和抗呕吐，而且对回肠收缩反应也密切相关。伊托必利对胆碱酯酶活性的抑制特性的实验中，将伊托必利对电鳗鱼乙酰胆碱酯酶的抑制作用与对血清丁酰胆碱酯酶相比较。伊托必利对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制作用与剂量相关。其对乙酰胆碱酯酶的抑制作用比对丁酰胆碱酯酶的强100倍乙酰胆碱酯酶：IC50=(2.04±0.27)μM，丁酰胆碱酯酶：IC50=(252±20)μM。伊托必利对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的IC50之比较新斯的明大10.5倍，这表明伊托必利对乙酰胆碱酯酶的抑制较新斯的明有更大的选择性。体外抗胆碱酯酶的活性研究结果表明：伊托必利有很强的抗胆碱酯酶作用，其抗胆碱酯酶活性呈量效关系，其IC50为2.9×10-6mol·L-1，其作用约为吗丁啉的10倍。体内抗胆碱酯酶的活性研究显示，当伊托必利的剂量为1～10mg·kg-1·h-1(静脉注射)时能明显增强乙酰胆碱诱导的胃窦收缩，收缩作用呈量效相关。当伊托必利的剂量达到10mg·kg-1·h-1静脉注射时也无神经系统症状出现。而吗丁啉当其剂量为10mg·kg-1·h-1时仅轻微地增强了乙酰胆碱诱导的胃窦收缩。伊托必利是一种具有选择性和可逆行的乙酰胆碱酯酶抑制剂，并能增强乙酰胆碱引起豚鼠离体胃收缩。

制备方法^[3]

(1)N-(4-羟基)苯甲基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺的制备：

对羟基苄胺200g与3，4-二甲氧基苯甲酰氯326g投入装有1000ml二氯甲烷的干燥反应瓶中。室温搅拌下小心加入129g吡啶，升温回流2h，反应结束，蒸尽溶剂后，残渣用水洗涤烘干得到黄色固体产物，重量448g，纯度98％。收率95％.

(2)盐酸伊托必利的制备：

将所得酰胺产物448g与2-氯-N，N-二甲基乙氨260g投入装有1300mlDMF的干燥反应瓶中，再投入2.6g碘化钾，搅拌升温至130-135℃，反应8-10h，反应结束，减压蒸尽溶剂后，往瓶中投入1200ml无水乙醇，搅拌溶解后，加入8ml30％盐酸，少量活性炭脱色，过滤。冷冻母液，结晶，过滤，烘干得盐酸伊托必利产品538g，纯度99.5％。收率87％。

主要参考资料

[1] 新型胃肠双动力药物—伊托必利

[2] 实用药物手册

[3] CN201711073714.5一种盐酸伊托必利的合成方法