(R)-4-苯基-2-唑烷酮的合成策略

简介

(R)-4-苯基-2-唑烷酮是一类抑菌剂，其主要依靠时间、浓度等因素来实现抑菌作用。有研究结果表明，在较低浓度范围内的(R)-4-苯基-2-唑烷酮可以对目标菌产生抑制作用；而在较高浓度范围内的(R)-4-苯基-2-唑烷酮可以对目标菌产生杀灭效果；利用10~20 mg/mL的(R)-4-苯基-2-唑烷酮溶液，对所有常见的细菌均可实现抑制作用[1]。

合成

图1 (R)-4-苯基-2-唑烷酮的合成路线

方法一：在空气存在下，在磁力搅拌下加入300 mL不锈钢高压釜，加入PdI2（2.2 mg，6.1•10-3 mmol）、KI（203 mg，12.2 mmol）和2-氨基-1-烷醇在MeOH中的溶液（24.4 mL）。在室温下，用空气（25个大气压）、CO（最高30个大气压和O2（最高60个大气压的总压力）搅拌，对高压釜加压。在100°C下加热混合物并搅拌15小时。冷却后，对高压釜进行脱气。通过旋转蒸发去除溶剂。使用己烷AcOEt=7/3作为洗脱剂在硅胶上通过柱色谱纯化粗产物得到标题化合物(R)-4-苯基-2-唑烷酮。合成路线如图1所示[2]。

方法二：在300 mL不锈钢高压釜中，在磁力搅拌下进行氧化羰基化反应。在空气存在下，向高压釜中加入PdI2、KI和基质（5-15mmol）在DME中的溶液。在室温下，用CO（16大气压）和空气（总压力高达20大气压）搅拌，对高压釜加压。在100°C下加热反应混合物并搅拌20小时。冷却后，缓慢对高压釜进行脱气。通过过滤很容易分离得到的固体。通过用冷丙酮洗涤来纯化得到的固体。通过旋转蒸发法拆下DME。使用己烷/AcOEt作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法从9:1至7:3容易地纯化粗产物得到标题化合物(R)-4-苯基-2-唑烷酮。合成路线如图1所示。

图2 (R)-4-苯基-2-唑烷酮的合成路线

在配备有磁力搅拌器的100 mL烧瓶中，引入1-烷基乙醇胺（100 mmol，1当量）、碳酸二乙酯（23.6 g，200 mmol，2当量）和甲醇钠（0.27 g，5 mmol，0.05当量）。在搅拌下将混合物加热至135℃16小时，然后冷却至室温。在减压下蒸发乙醇和过量的碳酸二乙酯。然后，在剧烈搅拌下加入30mL水和100mL乙酸乙酯。分离有机层，提取水相（2 x 100 mL EtOAc）。将合并的有机层干燥并在减压下蒸发，得到预期的产物(R)-4-苯基-2-唑烷酮。纯化产物收率：95%。合成路线如图2所示。

参考文献

[1]胡宇华,赵欣彤,李天磊,吴松,张文轩.噁唑烷酮类抗菌药物研究进展[J].药学学报,2022,57(11):3276-3291.DOI:10.16438/j.0513-4870.2022-0685.

[2]Nguyen, Thanh Binh. Development of new methodologies for the 1,3-dipolar cycloaddition of nitrones. 2008, (20140701), No pp.