L-八氢吲哚-2-羧酸的合成策略

简介

L-八氢吲哚-2-羧酸是群多普利的重要中间体。这个化合物有3个手性中心，存在8个异构体。根据报道的群多普利合成路线推测，主要应为4个反式异构体。因此，对该中间体的手性控制是实现终产品质量控制的重要步骤[1]。

合成

图1 L-八氢吲哚-2-羧酸的合成路线

将320毫升乙醇和4.5克7.5%钯/碳（干基）的存在下，在60至65°C和5兆帕的压力下氢化24小时。滤出催化剂，向滤液中加入40ml氢氧化钠水溶液（30%）。将混合物在35°C下水解5小时。水解后，使用37%盐酸水溶液将pH调节至4.5至4.8。通过过滤除去氯化钠，并通过蒸馏除去乙醇和水来浓缩滤液。向干燥残留物中加入160毫升1，2-二甲氧基乙烷和40毫升水，将混合物加热回流，得到澄清溶液。将该溶液冷却以结晶。如上所述，使用1，2-二甲氧基乙烷和水的混合物收集、干燥并再次纯化沉淀的固体，以获得标题化合物L-八氢吲哚-2-羧酸（滴定测定：99%；旋光度：-44.7°）。合成路线如图1所示[2]。

图2 L-八氢吲哚-2-羧酸的合成路线

吲哚-2-羧酸（25 g）和200 ml甲醇35的制备在2.5 g 10%Pd/C（干基）的存在下，在60°C和5 MPa的压力下氢化40 h。过滤掉催化剂，并通过蒸馏掉甲醇来浓缩滤液。向残留物中加入50ml水，并将混合物加热至70℃以获得澄清溶液。然后，在70°C下，将140 ml 1，2-二甲氧基乙烷滴加到澄清溶液中。混合物变得浑浊，并自发冷却至室温。收集沉淀的固体并干燥，得到11g标题化合物L-八氢吲哚-2-羧酸（旋光度：-47.7°）。再次纯化该固体，得到6g标题化合物L-八氢吲哚-2-羧酸。

参考文献

[1]马明霞,钟静芬,许艳艳,王俊芳,时惠麟. L-八氢吲哚-2-羧酸盐的合成[J].中国医药工业杂志,2012,43(06):421-423+470.

[2]Joshi, Narendra Shriram; et al. Process for the preparation of intermediates of perindopril. United States, US20070032661 A1 2007-02-08.