L-八氢吲哚-2-羧酸的合成与应用

概述

L-八氢吲哚-2-羧酸是一种化学品又名(2S,3aS,7aS)-2-羧酸八氢吲哚，英文名称L-Octahydroindole-2-carboxylic acid，化学式是 C₉H₁₅NO₂，分子量为169.22，类白色或淡黄色结晶粉末。实验测定可得，L-八氢吲哚-2-羧酸的熔点为252.0~260.0 ℃。

合成方法

方法一

以1,1,3,3-四甲氧基丙烷为原料，经选择性水解，硝基甲烷缩合，脱水，Diels-Adler加成，加压氢化，水解并环合，腈基水解7步反应便可得到用于合成心血管药物群多普利的关键中间体L-八氢吲哚-2-羧酸。此反应路线工艺相对简单，成本较低，经优化后，产物及中间体经1HNMR及MS分析表征，总收率为10.1%[1]。

方法二

除上述方法，文献还公开了另一制备方法。用五氯化磷，二氯甲烷制备3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐；用3-氯-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐，甲苯，乙酰氯制备3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐；用3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯盐酸盐，DMF，1-吡咯环己烯制备2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸；用2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸，甲醇，钯碳制备(2S)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；用(2S)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，甲醇制备L-八氢吲哚-2-羧酸。该制备方法与现有技术相比工艺简便，控制容易，安全可靠，成本低廉[2]。

应用

培哚普利(Perindopril)，作为无巯基的ACE抑制剂，主要用于治疗原发性高血压与心力衰竭，1989年在法国首次上市。它不仅具有其他ACE抑制剂的优点，而且作用时间长，副作用小，耐受性好，具有良好的市场前景。目前国内关于培哚普利工业化生产工艺相对比较薄弱，开发其高效率低污染的合成工艺十分必要。研究发现，以N-[(S)-1-(乙氧羰基)丁基]-(S)-丙氨酸和L-八氢吲哚-2-羧酸为原料，用氯甲酸甲酯将N-[(S)-1-(乙氧羰基)丁基]-(S)-丙氨酸的氨基保护，经亚硫酰氯活化，与L-八氢吲哚-2-羧酸反应，再与叔丁胺成盐，最终制得培哚普利叔丁胺盐，产物经NMR和HPLC确认、检测纯度。该合成工艺操作简单，成本低，环境污染小，产物纯度高，适合工业化生产[3]。

参考文献

[1]杨照,方正,王志祥.群多普利中间体(2β,3aβ,7aα)-八氢吲哚-2-羧酸的合成[J].化学试剂, 2007, 29(005):281-283.DOI:10.3969/j.issn.0258-3283.2007.05.008.

[2]张勇,鹿军,汪洋,等.群多普利中间体(2S,3aR,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法.2013.

[3]张红娟.培哚普利叔丁胺盐的制备及氧化氯化法提高甲苯氯化产品的对位选择性[D].南京大学,2012.DOI:CNKI:CDMD:2.1012.377079.