4-羟基吡啶的应用与制备

背景及概述

4-羟基吡啶（4-Hydroxypyridine）是一种化学品，又名γ-吡啶酮，为淡棕色至类白色粉末，溶于水、乙醇、氯仿和四氯化碳，微溶于苯和醚，有刺激性气味。常以无水或一分子水合物的形式存在，是重要的医药化工中间体。

应用

4-羟基吡啶是一种用途广泛的医药及有机合成中间体。它是合成吡啶磺酰胺类利尿药的重要原料，也是合成高效酰化催化剂DMAP的重要中间体。目前它作为托洛塞米——一种治疗心血管疾病的药物合成中间体，在国内外医药领域备受关注。经20多年临床应用证实，托拉塞米适应症广，利尿作用迅速强大且持久，不良反应发生率低，更符合药物经济学要求，是临床上值得推广的一类高效利尿剂。但到目前为止，关于4-羟基吡啶合成方面的相关资料仍然比较少。

制备

一些相关的合成方法可以分为两类：一类是以吡啶为原料，先合成双吡啶盐酸盐，然后进一步转化为4-羟基吡啶，所涉及到的合成过程往往操作复杂，持续周期长，而且文献报道的收率较低，总的收率只有50％[1]；另外一类是以4-氯吡啶为原料，在碱性条件下转化，再经过酸化后得到4-羟基吡啶，但是4-氯吡啶是从4-氨基吡啶经过重氮化，再在浓盐酸中分解得到，显而易见，重氮盐在分解时，由于水的存在不可避免地有羟基取代物生成，所以会严重影响4-羟基吡啶的收率。

本文以4-氨基吡啶为原料，在适量的35％(质量分数)浓硫酸的溶液中，通过滴加亚硝酸正丁酯，在20～40℃左右进行重氮化反应，重氮液在氢氧化钡溶液中水解、中和后生成4-羟基吡啶，采用活性炭提纯及负压蒸馏，得到含量为99％的4-羟基吡啶。产物收率可达92％以上。4-羟基吡啶的合成反应式如下图所示：

图1 4-羟基吡啶的合成反应式

实验操作：

亚硝酸正丁酯的制备

在500mL的三口瓶中，加入140mL水，在磁力搅拌下加入73.2g的99％的亚硝酸钠，74.8g的99％的正丁醇，在0～10℃下滴加37％的盐酸，滴加时间控制在60分钟，然后保温180分钟，将反应液进行分离得到94％(质量分数)的亚硝酸正丁酯。

重氮液制备

在1000mL三口瓶中，加入400mL水，慢慢加入98％浓硫酸140mL，在20～40℃下加入95g的99％4-氨基吡啶，在0～20℃下慢慢加入150.8g亚硝酸正丁酯，滴加时间控制在120分钟左右，严格控制滴加温度，中间取样中控，直到反应完成。

粗4～羟基吡啶制备

将制得的重氮液转移到1L的三口瓶中，加入2000mL水进行稀释，加入氢氧化钡溶液进行中和，反应温度控制在30～60℃，直到溶液pH值为7.5～8停止加氢氧化钡，然后加入二氧化碳与多余的氢氧化钡反应，直到溶液pH值为6，过滤洗涤得到粗4-羟基吡啶溶液。

高纯度4-羟基吡啶制备

将4-羟基吡啶溶液加入到2L三口瓶中.加入活性炭及99.5％甲醇进行提纯，通过多次负压蒸馏得到高纯度4-羟基吡啶88.39g，产物收率为92.1％。

产物分析

实验最终得到的4-羟基吡啶为淡黄色粉末晶体，其熔点为148～150℃(文献[1]值为149-150 ℃)，采用Agilent(安捷伦)．US．气相色谱6890测得4-羟基吡啶的含量为99.2％。

结论

采用-氨基吡啶重氮化、水解以及中和方法生成4-羟基吡啶，得到的4-羟基吡啶收率可达92％左右，产品的含量在99％以上，本工艺路线的研究、不仅可以提高4-羟基吡啶合成过程中的总收率，而且可以缩短总的反应时间，操作简单、三废少，更为经济合理，是一种合成4-羟基吡啶的理想路径。

参考文献

[1] Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), vol. 240, p. 358