3-氨基吡咯烷二盐酸盐的应用

发布日期:2020/1/8 8:29:48

背景及概述^[1][2]

3-氨基吡咯烷及其各类衍生物是重要的精细化工中间体，广泛应用于农药、医药、精细化学品等合成，具有良好的市场前景。目前，国内3-氨基吡咯烷主要用于制药方面。通过3-氨基吡咯烷可以合成具有杀菌作用的诺氟沙星、克林沙星等喹诺酮类抗菌药；而具有光学活性的3-氨基吡咯烷乙酰化衍生物是农业化学品和药物活性物质（例如乙烯基吡咯烷酮-头饱菌素衍生物）的重要中间体。

目前在国内，3-氨基吡咯烷还没有大规模的工业化生产，医药行业实验所用的3-氨基吡咯烷主要依赖进口。据文献报道3-氨基吡咯烷的合成路线按照合成原料的不同可以分为六种：分别以丙烯酸乙酯、1，4-二氯丁烯、2-羟基丁二酸、丙烯腈、1，2，4-三溴丁烷、2-丁烯-1，4-二醇为原料。但是这几种工艺都有各自的缺点，如原料昂贵不易得、反应条件要求高、各步收率不高，路线长、所用原料种类多、步骤繁琐等。

应用^[1][2]

3-氨基吡咯烷二盐酸盐及其衍生物是合成手性药物的关键中间体，在农药、医药行业有广泛的应用，也可应用于染料、农药及香料的生产等方面。

制备^[2-3]

方法1：以L-天冬氨酸为起始原料，合成了（S）-（＋）-3-氨基吡咯烷二盐酸盐：

步骤1：N-甲酰-L-天冬氨酸酐（2）的制备

在70 mL（1.8 moL）甲酸和280 mL（2.9moL）乙酸酐混合液中，加入133.0g（1.0moL）L-天冬氨酸，搅拌均匀，升温至45℃反应3h，冷却后抽滤，减压干燥，得135.0g化合物2，收率94.3％，熔点140～145 ℃。

步骤2：4-（苄胺基）-2-甲酰胺-4-氧代丁酸和（S）-4-（苄胺基）-3-甲酰胺-4-氧代丁酸（3）的制备

将72.0g（0.5moL）的化合物2溶于500mL二氯甲烷中，控制温度低于10℃，缓慢滴入溶有57mL（0.5moL）苄胺的110mL二氯甲烷溶液，然后升至室温搅拌30miN，再升温至40℃回流30miN，减压回收溶剂，得混合物3。

步骤3：（S）-4-（苄胺基）-2-甲酰胺-4-氧代丁酸甲酯和（S）-4-（苄胺基）-3-甲酰胺-4-氧代丁酸甲酯（4）的制备

将混合物3溶于260mL甲醇中，控制温度低于10℃，缓慢滴入72mL（1.0moL）氯化亚砜，然后升温至50℃，搅拌8h，减压除去溶剂，得混合物4。

步骤4：（S）-1-苄基-3-氨基吡咯烷（5）的制备

将200mL二乙二醇二甲醚和80.9g（1.5moL）硼氢化钾混合，于40℃搅拌30miN，缓慢滴入300mL溶有混合物4的二乙二醇二甲醚溶液，然后控温40～50 ℃，搅拌1h。再滴入250mL溶有98g硫酸的二乙二醇二甲醚溶液，控温50～60℃，搅拌6h。反应完全后，冷却至室温，缓慢滴入6moL/L盐酸溶液350mL，再升温至40～50℃，搅拌3h，然后降温至25℃以下，滴入48％的氢氧化钠溶液500g，搅拌1h。减压蒸馏，得到（S）-1-苄基-3-氨基吡咯烷63.1g，三步收率71.6％。

步骤5：（S）-3-氨基吡咯烷二盐酸盐（1）的制备

将12.7g（72mmoL）化合物5、26mL无水乙醇和3mL冰乙酸混合，加入6mL（72mmoL）浓盐酸，然后转入高压釜中，加入0.5g10％Pd/C，于氢压2～4MPa，65 ℃氢化至不再吸氢为止。冷却、过滤，滤液以浓盐酸调节ｐH 值至2～3，减压浓缩，所得残留物以无水乙醇分散、结晶，干燥，得白色固体10.6g，收率93.0％，纯度99.35％（HPLC归一化法）。

方法2：制备光学纯度高的(S)3氨基吡咯烷二盐酸盐的新方法，该方法采用了低成本试剂，操作简便、可控性好，通过四步反应即可获得高光学纯度的目标产物，且收率高。技术方案如下：以反式4羟基L脯氨酸为原料，先经脱羧反应，再进行N叔丁氧羰基(NBoc)保护，羟基磺酰化，然后与叠氮化试剂发生SN2(双分子亲核取代反应)反应，构型反转，经过三苯基膦将叠氮基还原成氨基后，直接用浓盐酸脱除NBoc保护，总共四步连锁反应得到式(I)目标化合物。

具体地，反应步骤包括：

(a)反式4羟基L脯氨酸溶于溶剂中，同时有催化剂存在下，脱羧生成(R)3羟基吡咯烷盐酸盐II；

(b)中间体(R)3羟基吡咯烷盐酸盐II溶于溶剂中，在缚酸剂的存在下，与(Boc)2O(二碳酸二叔丁基甲酯)、甲基磺酰氯生成(R)1叔丁氧羰基3甲磺酰氧基吡咯烷III；

(c)中间体(R)1叔丁氧羰基3甲磺酰氧基吡咯烷III溶于溶剂中，与叠氮化试剂进行SN2反应，生成(S)1叔丁氧羰基3叠氮基吡咯烷IV；

(d)中间体(S)1叔丁氧羰基3叠氮基吡咯烷IV溶于溶剂中，与三苯基膦、浓盐酸反应，生成(S)3氨基吡咯烷二盐酸盐I。