2-氯-5-氯甲基吡啶的合成

简介

2-氯-5-氯甲基吡啶(简称CCMP)是一种重要的医药中间体和合成吡啶类农药原药如吡虫啉(imidacloprid)、啶虫脒(acetamiprid)、氟啶胺(fluazinam)等的重要中间体。现已报道的CCMP合成路线主要分为以下3类：1)以3-甲基吡啶为原料的合成路线，该路线需经过环氯化一步，产品含量较低，生产成本较高；2)以烟酸及其衍生物为原料的合成路线，该路线反应步骤相对较长，原料价格相对昂贵，生产成本较高；3)环合法，包括吗啉路线、苄胺路线和环戊二烯路线[1]。

合成

图1 2-氯-5-氯甲基吡啶的合成路线

方法一：将2-氯吡啶基-4-亚甲基二乙基膦酸酯溶解在CH2Cl2（20 mL）和过量的亚硫酰氯（5-10 mL）中。将溶液回流1小时。将溶液冷却至室温。在真空中除去挥发物。用饱和NaHCO3中和残留物。用CH2Cl2（3 x 40 mL）提取残留物。合并有机物。用MgSO4干燥有机物。过滤有机物。将有机物浓缩至3-5 mL。通过二氧化硅塞纯化产物（用CH2Cl2洗脱）。再次在真空中除去挥发物得到目标化合物2-氯-5-氯甲基吡啶。合成路线如图1所示[2]。

方法二：在回流1小时之前，将结晶醇溶于CH2Cl2（20毫升）和过量的亚硫酰氯（5-10毫升）中。冷却至室温后，真空除去挥发物，残留物用饱和NaHCO3中和，然后用CH2Cl2（3 x 40mL）萃取。合并有机物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至3-5mL，然后通过二氧化硅塞纯化（用CH2Cl2洗脱）。最终得到产品2-氯-5-氯甲基吡啶。合成路线如图1所示。

图2 2-氯-5-氯甲基吡啶的合成路线

将2-氯烟酸（3.00 g）溶于干燥四氢呋喃（60 mL）中。将溶液冷却至0°C。将氢化铝锂（870 mg，23.0 mmol）加入到搅拌的反应中。将溶液加热回流4小时。依次加入湿四氢呋喃（5 mL）和水（50 mL，小心），使反应混合物骤冷。用硅藻土过滤混合物。在真空中除去挥发物。通过快速色谱法（SiO2，CH2Cl2，然后是EtOAc）纯化产物得到2-氯-5-氯甲基吡啶。合成路线如图2所示。

参考文献

[1]杜友兴,何立.2-氯-5-氯甲基吡啶的绿色合成工艺[J].农药,2019,58(12):878-881+884.DOI:10.16820/j.cnki.1006-0413.2019.12.005.

[2]Hickey, James L.; et al. Diagnostic Imaging Agents for Alzheimer's Disease: Copper Radiopharmaceuticals that Target Aβ Plaques. Journal of the American Chemical Society (2013), 135(43), 16120-16132.