1-甲基-5-羟基吡唑-3-羧酸甲酯的应用

发布日期:2020/1/8 8:29:48

背景及概述^[1]

1-甲基-5-羟基吡唑-3-羧酸甲酯属于酯类化合物，可用于有机合成原料。

制备^[1]

步骤一、（E）-2-（N-甲基-肼基）-丁-2-烯二酸二甲酯的合成

在氩气下，在0℃下，向二甲基乙炔二羧酸酯（50.0g，344.8mmol）的二乙醚（1L）溶液中加入加入甲基肼（18.52mL，344.8mL）的二乙醚（100mL）溶液，将所得混合物搅拌2小时。滤出沉淀物，在50℃下溶解在乙醇（300mL）中，然后将溶液冷却至-20℃，随后滤出固体并干燥，得到标题化合物（46.8g，72％），为黄色固体。收率（46.8g，72％）。 MS：m / e = 189.3 [M + H] ⁺。

步骤二、5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的合成

向（E）-2-（N-甲基-肼基）-丁-2-烯二酸二甲酯（12.2g，65mmol）的二甲苯（65mL）中加入对甲苯磺酸（0.9g，4.7mmol），将得到的混合物加热回流6小时。冷却至室温后，将混合物搅拌过夜，滤出所得固体，溶于乙酸乙酯，有机萃取液用碳酸氢钠，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物（7.49，用二异丙醚研磨后，得到浅棕色固体74％）。收率（7.49,74％）。 MS：m / e = 157.2 [M + H]⁺。

应用^[2]

1-甲基-5-羟基吡唑-3-羧酸甲酯可用于制备对GABA Aα5受体具有亲和性和选择性的异噁唑-吡唑衍生物，主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体分为两种主要类型：

(1)GABAA受体，它们是配体门控的离子通道超家族成员；

(2)GABAB受体，它们是G-蛋白连接的受体家族成员。GABAA受体复合体即膜结合的异五聚体蛋白聚合物，主要包括α、β和γ亚单位。式(I)的异噁唑-吡唑衍生物通式如下：

化合物合成的具体路线如下，式8化合物即1-甲基-5-羟基吡唑-3-羧酸甲酯可通过与氧化剂如氯铬酸吡啶鎓盐在适当的溶剂如DCM 中反应而转化为式22化合物，其可通过与四溴甲烷在三苯膦存在下反应而转化为式23化合物。将式23化合物经用异丙基氯化镁在适当的溶剂如 THF中处理，生成式24化合物，然后将式24化合物与三丁基氢化锡和 AIBN反应，生成式25化合物，随后将式25化合物与碘在适当的溶剂如氯仿中反应，生成式26化合物。可将式28化合物与式29化合物或式30化合物进一步反应以生成式50 化合物，或者与式31化合物或式32化合物进一步反应以生成式33化合物。