1-Boc-4-氨基哌啶在药物合成中的应用

1-Boc-4-氨基哌啶是用于治疗抗肿瘤等药物的医药中间体，是一种重要的精细化工中间体，在医药行业具有广泛的用途。

酒石酸西尼必利的合

1-Boc-4-氨基哌啶为合成酒石酸西尼必利的重要原料，酒石酸西尼必利片(cini tapride)为西班牙Almirall Prodesfarma药厂开发的苯甲酰胺类衍生物，于1990年4月在西班牙批准上市，适用于胃动过缓引起的胃肠道不适。

酒石酸西尼必利的合成方法，具体以4-氨基-2-乙氧基-5-硝基苯甲酸为起始原料，与1-Boc-4-氨基哌啶缩合、脱Boc保护、再与3-环己烯-1-甲醇邻硝基苯基磺酸酯进行亲核取代、最后与L-(+)-酒石酸成盐得到酒石酸西尼必利，经纯化后总收率可达50%以上，纯度可达99.9%。合成路线如下所示。^[1]

瑞来巴坦的合成

瑞来巴坦其被广泛用于合成治疗多种疾病的活性药物分子而广受关注，这是一种二氮杂双环辛烷抑制剂，具有广谱抗β内酰胺酶活性，包括A类(超广谱β内酰胺酶和KPC)和C类(AmpC酶)。文献报道：以((2R,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸)为起始原料在CMPI或HOBT催化下与1-叔丁氧羰基4-氨基哌啶缩合生成4-[[[(2R,5S)-7-氧代-6-(苯基甲氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基]羰基]氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯，之后经氢气还原，再与二氧化硫反应，最后脱掉氮上保护生成瑞来巴坦。合成路线如下所示。^[2]

抗血管生成剂的合成

研究表面BRN-250在10-100nM的浓度范围内显着抑制人脐血管内皮细胞（HUVECs）增殖、迁移、管形成和微血管生长。另外，BRN-250抑制VEGF诱导的VEGF受体2（VEGFR2）的磷酸化和细胞内酪氨酸激酶活性及其下游AKT途径的激活。这些发现表明BRN-250被认为是癌症治疗的潜在先导化合物。2-氯烟酸可以直接用于2-氯烟酰胺衍生物（2），其被各种胺取代以得到相应的2-氨基烟酰胺衍生物[3(1-Boc-4-氨基哌啶衍生)，6（BRN-201），8（BRN-137）和9]。^[3]

HIV-1非核苷逆转录酶抑制剂的合成

Dongwei Kang等人设计合成一类有效的HIV-1非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs），相关结构活性研究表明，以1-Boc-4-氨基哌啶为中间体合成的化合物14b（EC50= 5.79-28.3 nM）和16c（EC50= 2.85–18.0 nM）对一组HIV-1耐药菌株表现出卓越的效力。尤其对于变化突变F227L/V106A和K103N/Y181C，与依曲韦林和利匹韦林相比，这两种化合物的活性均有显著提高。此外，14b和16c表现出中度RT酶抑制（IC50= 0.14-0.15μM），这表明它们作为HIV-1 NNRTI起作用。此外，14b和16c表现出良好的药代动力学和安全特性，使其成为进一步发展的极好先导物。^[4]

抑制丙型肝炎病毒组装4AP抑制剂的合成

Adam Rolt等人研究揭露一项针对HCV生命周期组装阶段的抑制剂的发现，以1-Boc-4-氨基哌啶为原料合成4-氨基哌啶（4AP）为骨架结构的抑制剂。最初的筛选命中（1）在HCVcc测定中显示出有效性，但在病毒复制之前或期间没有显示出效力。共定位和感染性研究表明，4AP化学型抑制感染性HCV的组装和释放。化合物1与FDA批准的直接作用抗病毒化合物特拉匹韦和达卡他韦以及广谱抗病毒药物利巴韦林和环孢菌素A协同作用。^[5]

抑制癌细胞迁移和侵袭的新型P2X7受体拮抗剂合成

P2X7受体(P2X7R)已被报道为炎症过程和癌症侵袭/转移的关键介质。Maxine P. Roberts等人报道了以1-Boc-4-氨基哌啶为中间体的一类新的P2X7R拮抗剂的发现及其作为潜在抗转移药物的功能活性。对P2X7R拮抗剂7的乙酰胆碱核心骨架和侧链取代基进行了修饰。结构-活性关系(SAR)和优化表明，R1位置的磺酰基、取代位置和R2的总体大小对P2X7R的拮抗作用很重要。优化后的新型类似物显示出有效的P2X7受体拮抗作用(IC50 =0.11~112 nM)，并显著抑制IL-1β的释放(IC50=0.32~210 nM)。此外，具有咪唑和尿嘧啶核心骨架的代表性拮抗剂(12g, 13k和17d)在斑马鱼异种移植模型中显著抑制MDA-MB-231三阴性乳腺癌细胞的侵袭和癌细胞的迁移，表明这些新型P2X7拮抗剂在阻断转移性癌症方面具有潜在的治疗应用。^[6]

1-Boc-4-氨基哌啶的制备

茅仲平报道：在有机溶剂内加入N-叔丁氧羰基-4-肟哌啶，保持一定温度，在氮气气氛下加入雷尼镍；将气体体系置换为氢气，一定反应时间后，再次将气体体系置换为氮气，压滤，取滤液进行减压浓缩，即得1-Boc-4-氨基哌啶。具体操作如下：

在500mL高压反应釜中，先加入甲醇200mL，接着加入N-叔丁氧羰基-4-肟哌啶(40g)。氮气钝化一下反应釜。将8克雷尼镍TLD-A-I加入体系。盖上釜盖，釜内体系用氢气置换，压力升高至20个大气压，在保持20-25℃下，持续搅拌反应液16h。待反应完毕后，压滤，滤饼用60mL甲醇润洗，滤液减压浓缩，得到1-Boc-4-氨基哌啶34.2g，收率95%。^[7]

许坤等两步法合成1-Boc-4-氨基哌啶，操作如下：

(1)1-Boc-4-哌啶甲酰胺的合成：在1L玻璃三口瓶中加入48-50g的4-哌啶甲酰胺、98-100mL的蒸馏水和48-50g的三乙胺，开启搅拌，在20-25℃下滴加78-80g的二碳酸二叔丁酯，室温搅拌反应8-10h，反应结束后用20%盐酸调PH为6-7，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩有机相至粘稠，加入100-150g丙酮，低温0-2℃放置10-12h至析晶，抽虑，得白色晶体粉末72-75g，即为1-Boc-4-哌啶甲酰胺;

(2)1-Boc-4-氨基哌啶的合成：在1L三口烧瓶内，加入40%-60%氢氧化钠碱液198-200ml，在25℃以下滴加60-80g溴素，后加入50g.上述制备的1-Boc-4-哌啶甲酰胺，加热回流3-5h,冷却至室温，加入温度为0-5℃，10-15%稀盐酸缓慢调节PH为5-6，用三氯甲烷萃取，干燥，浓缩至粘稠，加入50-100ml石油醚，低温-2℃析晶，抽虑得40-45g，白色晶体，即为1-Boc-4-氨基哌啶。^[8]

参考文献

[1] 华圆, 王晓康, 周亚静等. 一种酒石酸西尼必利的制备方法[P]. 河北省：CN115304540A, 2022-11-08.

[2] 闫江坤, 赵冬梅. Imipenem/Cilastatin/Relebactam（Recarbrio）[J]. 中国药物化学杂志, 2020, 30(03).

[3] Choi H E, Choi J H, Lee J Y, et al. Synthesis and evaluation of nicotinamide derivative as anti-angiogenic agents. Bioorg med chem lett, 2013, 23(7): 2083-2088.

[4] Kang, D.; Sun, Y.; Feng, D.; Gao, S.; Wang, Z.; Jing, L.; Zhang, T.; Jiang, X.; Lin, H.; De Clercq, E.; Pannecouque, C.; Zhan, P.; Liu, X. Development of novel dihydrofuro[3,4-d]pyrimidine derivatives as HIV-1 NNRTIs to overcome the highly resistant mutant strains F227L/V106A and K103N/Y181C. J. Med. Chem. 2022, 65, 2458– 2470.

[5] Rolt A, Talley D C, Park S B, et al. Discovery and optimization of a 4-aminopiperidine scaffold for inhibition of hepatitis C virus assembly. J. Med. Chem, 2021, 64(13): 9431-9443.

[6] Park, J.-H.; Williams, D. R.; Lee, J.-H.; Lee, S.-D.; Lee, J.-H.; Ko, H.; Lee, G.-E.; Kim, S.; Lee, J.-M.; Abdelrahman, A.; Müller, C. E.; Jung, D.-W.; Kim, Y.-C. Potent Suppressive Effects of 1-Piperidinylimidazole Based Novel P2X7 Receptor Antagonists on Cancer Cell Migration and Invasion. J. Med. Chem. 2016, 59, 7410– 7430.

[7] 茅仲平, 马东旭, 朱鑫. 一种N-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶的制备方法[P]. 江苏省：CN115368296A, 2022-11-22.

[8] 许坤, 田玉花. 一种1-boc-4-氨基哌啶的合成方法[P]. 安徽：CN104628627A, 2015-05-20.