依喜替康如何抗癌？

概述

依喜替康是一种人工合成的化合物，也称为DX-8951。它的分子式为C₂₄H₂₂FN₃O₄，分子量是435.45，白色至淡黄色固体。该物质是抗肿瘤的喜树碱衍生物，属于顺铂类抗癌药物中的拓扑异构体类，为中等毒性类药物[1,2]。该化合物可溶于DMSO、乙醇、甲酸乙酯和乙酸乙酯等有机溶剂，不溶于水，在中性环境下具有较好的稳定性。它在干燥条件下稳定，但易被光分解和氧化，故在储存时应注意避光。

发展及应用领域

依喜替康目前正作为各种制剂中的肿瘤靶向递送弹头进行开发，包括肽、脂质体、聚乙二醇纳米颗粒和抗体-药物偶联物。该物质与临床批准的拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂的分子药理学比较，模拟在TOP1切割复合物的界面上的依喜替康结合表明，除了喜树碱与TOP1残基R364、D533和N722的三种已知相互作用外，还与侧翼DNA碱基和TOP1残基N352存在两种新的分子相互作用。因此，与临床上使用的经典TOP1抑制剂相比，该物质表现出了更强的TOP1捕获、更高的DNA损伤和凋亡细胞死亡[2]。为了提高化合物的稳定性以及增强其作用性，相关工作者进行了抗体-药物偶联物（ADC）的有效负载-连接子技术研究，其中比较优秀的产物如依喜替康甲磺酸盐就是拓扑异构酶（TOP）I抑制剂依喜替康的稳定盐型，被广泛用作抗体-药物偶联物（ADC）的细胞毒性组分，用于癌症研究，其他产物如靶向B7-H3的新型DXd-ADC在体外和体内均显示出有效的抗肿瘤功效。总之，这种基于拓扑异构酶I抑制剂的新型ADC技术广泛适用于多种抗体，有望减轻骨髓毒性，从而可能产生比现有ADC技术更好的安全性。

相关文献表明，依喜替康主要应用于治疗多种实体肿瘤，如结直肠癌、卵巢癌和软组织肉瘤[3]等。具体应用如下：

结直肠癌：可作为伊立替康（Irinotecan）治疗失败的患者的二线治疗药物，也可与其他化疗药物联合使用。

卵巢癌：可用于晚期卵巢癌的治疗。临床试验表明，与其他化疗药物相比，该化合物在治疗效果和耐受性方面都有一定优势。

软组织肉瘤[3]：也可以用于治疗晚期食管癌，尤其是那些经过化疗后仍然进一步恶化的患者。

除以上病症，依喜替康还被广泛地应用于其他实体肿瘤的治疗中，如胰腺癌[4]、肺癌[5,6]和胃癌[7]等。同时，它还具有抗血管生成作用，使其成为肿瘤靶向治疗新策略的研究热点之一。

作用机理

依喜替康的作用机理主要是通过抑制DNA合成来抑制癌细胞增殖[8]，从而达到抗癌作用。此外，它还具有较强的血管生成抑制作用，可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）等。

抑制DNA合成：依喜替康是一种DNA拓扑异构酶I抑制剂，可以抑制DNA上的Topo I活性，从而阻碍DNA的重复、转录和修复等过程，导致癌细胞死亡。

抗血管生成：抑制VEGFR、PDGFR等生长因子受体的激活，抑制新生血管形成，进而减缓肿瘤生长。

增加细胞凋亡：增加肿瘤细胞的凋亡率，促使肿瘤细胞死亡。

抗肿瘤免疫：通过调节肿瘤微环境，刺激机体抗肿瘤免疫反应，增强机体对肿瘤的免疫力。

具有药物动力学特点：Exatecan的口服利用率（F）很低，大部分会被代谢或排泄，所以通常采用静脉注射给药。其半衰期比伊立替康（Irinotecan）和SN-38都要长，因此，其在体内的药物浓度可以稳定持续一段时间，对患者的治疗效果有所提升。

总之，Exatecan的抗肿瘤作用是多方面的，其具有的DNA拓扑异构酶I抑制剂特性和抑制血管生成作用等机制均为其在癌症治疗中的重要应用原因。

参考文献

[1]应华, 张玲, 胡齐悦,等. B7H3抗体-依喜替康类似物偶联物及其医药用途:, CN202180021525.1[P]. 2023.

[2]Ukhyun Jo,  Yasuhisa Murai,Keli K. Agama, Yilun Sun et.al.TOP1-DNA Trapping by Exatecan and Combination Therapy with ATR Inhibitor.Mol Cancer Ther (2022) 21 (7): 1090–1102.

[3]P. Reichardt, O.S. Nielsen, S. Bauer et. al. Exatecan in pretreated adult patients with advanced soft tissue sarcoma: results of a phase II--study of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group.European journal of cancer 43(2007),1017–1022.

[4]应华, 张玲, 张婷,等. 抗B7H3抗体-依喜替康类似物偶联物及其医药用途:, CN112543771A[P]. 2021.

[5]徐怀玉, 王国民. 依立替康治疗肺癌的近况[J]. 世界临床药物, 1997(4):212-213.

[6]李贲,郭志敏,周雪,王云,董志伟,王琳,臧永坤. 非小细胞肺癌体外抗肿瘤药物敏感性研究[J]. 医学临床研究, 2014(31):2462.

[7]余金喜, 李耀宗. 依立替康联合卡培他滨治疗晚期胃癌的临床观察[J]. 药品评价, 2012(27):3.

[8]陈菲. 喜树碱生物合成(Ⅱ)-CaGES、G10H和TDC3的分子克隆与功能表征[D]. 中国科学院大学, 2015.