7-乙基-10-羟基喜树碱及其衍生物的应用

喜树碱(camptothecin，CPT)，是从植物喜树和青脆枝中分离出来的一种具优异抗肿瘤活性的生物碱，其化学结构中的内酯环(E环)、吡啶酮环(D环)以及20-羟基是喜树碱发挥拓扑异构酶Ⅰ抑制作用从而达到抗肿瘤效果的必需基团，通过在C7、C9和C10对喜树碱进行适当修饰，往往能增强喜树碱的抗肿瘤效果，而目前在各类喜树碱衍生物中，7-乙基-10-羟基喜树碱，即SN-38，其活性是最高的。

7-乙基-10-羟基喜树碱的作用特点

7-乙基-10-羟基喜树碱的活性虽然很高，但是其本身的一些化学以及药理作用特点限制了其在临床上的应用：首先，7-乙基-10-羟基喜树碱的溶解性很差，在水中几乎不溶(11–38μg/ml)，在药剂学上可接受的溶剂以及油中的溶解度也不超过0.5％(w/w)，因此成药性差，迄今为止未开发出成功的7-乙基-10-羟基喜树碱制剂；其次，7-乙基-10-羟基喜树碱的E环内酯环结构具有可逆的pH依赖型水解作用，在酸性条件下E环能保持稳定的内酯环结构，而在碱性条件下E环会迅速开环形成羧酸盐结构，从而导致7-乙基-10-羟基喜树碱失去抗肿瘤活性，而人生理条件是偏碱的(pH＝7.4)，这一特性也限制了7-乙基-10-羟基喜树碱在抗肿瘤方面的应用。

7-乙基-10-羟基喜树碱的相关研究

研究者们对7-乙基-10-羟基喜树碱进行了大量的改造研究，这类研究大部分着重在提高7-乙基-10-羟基喜树碱的水溶性以及稳定7-乙基-10-羟基喜树碱的内酯环结构等，这类研究取得了一定的成果，然而迄今只有伊立替康(irinotecan，CPT-11)作为7-乙基-10-羟基喜树碱的前药被批准上市。伊立替康本身基本不具有抗肿瘤活性，其进入人体后依靠主要存在于肝脏的羧酸酯酶水解为SN-38而发挥抗癌作用，但是伊立替康在体内转化成7-乙基-10-羟基喜树碱的比例非常低，有研究表明，经过90min静脉输注CPT-11，体内检测到7-乙基-10-羟基喜树碱的药时曲线下面积(AUC)只为CPT-11的2–8％，虽然口服给药后这一值有所提高，但也仅为11–15％，另外，伊立替康有着严重的剂量依赖性毒性，如引起严重的骨髓抑制、呕吐、腹泻等。伊立替康的上述缺点严重限制了其在临床中的实际应用。所以，开发出一种能在体内有效转化并具较低副作用的7-乙基-10-羟基喜树碱前药，仍具有重大意义。

中国专利CN03818985.2公开了一种采用喜树碱衍生物与长链不饱和脂肪酸的共轭体的制备方法，公开号为CN1675219A，该专利虽然提到用长链不饱和脂肪酸修饰7-乙基-10-羟基喜树碱，但是该方法中要采用一种中间“衔接链”将7-乙基-10-羟基喜树碱与长链不饱和脂肪酸进行连接，而这种连接方式由于“衔接链”的存在，对于其合成的化合物相对于伊立替康而言是否能更加有效的转化为7-乙基-10-羟基喜树碱，该专利中并没有体现，并且由于中间“衔接链”的存在，其合成的化合物一定会在人体代谢过程中产生除长链不饱和脂肪酸与7-乙基-10-羟基喜树碱之外的其它物质，而这些“其它”物质是否对人体有害，专利中也没有进行说明，并且到目前为止也没有该合成方法合成的相关化合物用于临床研究，所以这种合成方法合成的化合物的有效性以及安全性值得商榷。

中国专利申请CN200410017128.5公开了一种羟基喜树碱及其衍生物的碳酸酯前药及其制备方法，公开号为CN1673226A，该专利中合成的化合物有提到7-乙基-10-羟基喜树碱与不饱和长链烷基采用碳酸酯的结构进行连接，尽管碳酸酯类化合物能在体内有效降解出原药，但是根据化学理论，这种结构化合物在水解时除了生成7-乙基-10-羟基喜树碱外，还会生成甲醛以及不饱和长链脂肪醇，在这些代谢化合物中，甲醛具有较高的毒性，属于致癌和致畸型物质，而不饱和长链脂肪醇的人体安全性肯定不如脂肪酸，更不如天然ω-3脂肪酸那样明确。

中国专利CN02112268.7公开了一类喜树碱衍生物及制备方法，公开号为CN1465577A，该专利采用羧酸酯或碳酸酯对喜树碱类化合物的10-OH以及20-OH同时进行修饰，其主要目的在于提高喜树碱类化合物水溶性，但是从该专利的发明内容来看，不能得出相关化合物水溶性较修饰前化合物有提高的结论。

因此，如何更有效提高7-乙基-10-羟基喜树碱衍生物的脂溶性、体内活性产物转化率，提高肿瘤靶向性，从而提高疗效，降低毒副作用，仍然是亟待需要解决的问题。