尼扎替丁的用途与制备

背景及概述^[1][2]

尼扎替丁(niza tidine) 是继第1 代西咪替丁、第2 代雷尼替丁之后由美国礼来公司推出的第3 代强效H2 受体拮抗剂，可作用于胃黏膜壁细胞上的H2 受体，竞争性地抑制组胺与H2 受体的结合，从而抑制胃酸分泌。临床主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡以及胃食管反流性疾病等的治疗，其疗效良好，不良反应少。

结构

用途^[3]

为组胺H₂ 受体阻滞剂。作用与西咪替丁相似，但其抑制胃酸、胃蛋白酶分泌的作用比西咪替丁强数倍，细胞保护作用则至少比后者大5 倍。几乎无抗雄性激素作用，大剂量时对α受体有轻微阻断作用。适用于治疗胃、十二指肠溃 疡、胃—食管返流及预防十二指肠溃疡复发。

用法与用量^[3]

口服： 胃、 十二指肠溃疡，睡前单次服 300mg，疗程4～8周，也可早晚各服1次，每次150mg； 治疗十二指肠溃疡维持剂量为每晚 150mg。治疗胃一食管返流，每次150～300mg，每日2次，疗程应大于12周。预防十二指肠溃疡，临睡前一次150mg。

注意事项^[3]

1. 对本品过敏者禁用，肝 肾功能不良者、孕妇、哺乳期妇 女及儿童慎用。

2. 使用本品可掩盖胃癌症 状，并可使尿胆素原测定呈假阳 性。

处理原则^[4]

1. 用药过程出现皮疹、瘙痒感时应立即停药。

2. 肝肾功能损害应积极采取保护肝肾功能治疗。

3. 严重心律失常时，可根据心律失常的类型应用抗心律失常药物。

4. 有过敏反应症状，可用抗组胺类药物或糖皮质激素。

药物相互作用^[4]

本品与茶碱，利眠宁、氯羟去甲安定、利多卡因、苯妥英和华法令无药物间相互作用。由于本品不抑制细胞色素P-450药物代谢酶系统，故不会发生肝药代谢抑制所产生的药物相互作用。患者每天服用大剂量阿斯匹林（3900mg），同时口服本品150mg，每日两次，则出现患者血清水杨酸盐浓度升高。

制备 ^[2]

尼扎替丁的制备方法，具有如下工艺流程：

一、2-(二甲胺基甲基)4-羧甲基噻唑的制备

A法：将二甲胺基硫代乙酰胺盐酸盐54g与32g碳酸氢钠投入200ml甲苯中，于室温搅拌两小时，过滤除盐，料液中加52gl，3-二氯丙酮，微加热搅拌使溶解，将此液放入滴液漏斗中。将100ml甲苯与32g碳酸氢钠投入反应瓶中，升温到55-60摄氏度，慢慢滴入前游离后的二甲胺基硫代乙酰胺与1，3-二氯丙酮的混合液，约3-4小时滴毕，然后在相同温度下，保温搅拌1小时，冷却过滤除盐，加入等体积的石油醚，冷却结晶，过滤得52g2-(二甲胺基甲基)4-氯甲基噻唑啉，收率90％。将过滤得到的湿品，加入30gKOH与130ml配成的水溶液，室温搅拌2小时，用 200ml氯仿分三次提取，合并氯仿提取液，用20ml水洗一次，用无水硫酸钠干燥氯仿液，用气相色谱测定含量，计算出料的总量，按180∶500的浓盐酸分三次提取，次用浓盐酸总量的一半，在冷却条件下慢慢滴入，后两次提取时可一次性加入，收率90％。

B法：二甲胺基硫代乙酰胺盐酸盐154g，溴代丙酮酸二乙酯195g，NaHCO3100g，乙醇1000ml，将上物混合后加热4小时，加活性碳5g，脱色30分钟过滤除盐，蒸除部分溶剂，冷却结晶，得产品，MP151.5-153.5摄氏度，收率85％。将200ml T.H.F投入反应瓶，再加KBH4 0.1M，搅拌1小时，慢慢加入AlCl3 0.1M，再搅0.5小时，然后25-30摄氏度之间加入0.1M的羧酸酯，加毕后于25-30摄氏度搅2小时，先升温蒸出部分T.H.F后，再减压蒸出T.H.F，然后加水100ml，用氯仿100ml分三次提出，通过板层分析纯度，回收氯仿后，真空蒸馏，收集130-140 摄氏度1-2mm/Hg馏份。

二、2，2-(二甲胺基甲基)4-(2-氨乙基硫甲基)噻唑的制法

按2-(二甲胺基甲基)4-羧甲基噻唑∶盐酸半胱胺∶36％浓盐酸＝180∶160∶500 投入反应瓶，在微回流下反应15小时，减压蒸出部分盐酸，然后加水100ml，用30％液碱碱化到PH10以上，用氯仿200ml分三次提取，合并氯仿液后，用0.3％ 食盐水100ml×2，50ml×2提取4次，合并水提液，液相色谱测定含量，计算出总量，水层减压蒸出到160-170ml时，收率80％。

三、尼扎替丁成品的制取

上水提取液按1∶1.05摩尔加入2-甲硫基2-甲胺基硝基乙烯，于室温搅20 小时，真空蒸去甲硫醇后加丙酮500ml，加热溶解，再加活性碳2g，加热回流30 分钟，趁热过滤，滤液用热丙酮洗涤，滤液冷却到0摄氏度，加入晶种，再冷却到-10摄氏度，搅4小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤多次，到合格为止。母液回收，母液减压蒸干，然后加水500ml，用30％液碱使呈强碱性，用氯仿提三次，每次50ml，氯仿层呈糊状，水层则为清液，合并氯仿层，用蒸馏水20ml 洗一次，减压回收氯仿后加无水乙醇50ml，活性碳2g，回流30分钟趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，用丙酮洗涤，合并收率90％，纯度99.5％。

主要参考资料

[1] 注射用尼扎替丁的研制

[2] CN02138125.9 尼扎替丁的制备方法

[3] 实用药物手册

[4] 实用中毒急救数字手册