D-生物素的合成

D-生物素(d-Biotin，I)，又名维生素H或辅酶R，属可溶性B族维生素，在医疗，家畜，家禽饲养业以及生物技术等方面已广泛应用。

合成方法

美国专利2489235、2489238、4877882，欧洲专利273270，英国专利3740416等均叙述了5-[(1R，3aS，6aR)-4，6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-基]戊酸II(双苄生物素)与48％氢溴酸共沸脱苄的d-生物素I的制备方法。此法除仅得到33～40％的I外，仍有30％左右的单苄生物素和25～30％的开环产物(2S，3S，4S)-5-(3，4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸III副产物生成，前者须再行脱苄处理，因此48％氢溴酸单耗高，操作繁琐，后者须在碱性溶性中与剧毒光气进行环化反应而成I，劳动保护条件要求苛刻且光气运输和贮藏受到限制，给工业化生产带来不便。美国专利4537973，欧洲专利36030，日本专利45077叙述了以甲基磺酸代替48％氢溴酸使双苄生物素在高温下脱苄的改进法，此法存在反应条件要求高，副反应多，产物分离困难，生产成本高等缺点。

一种D-生物素I的合成方法

将5-[(1R，3aS，6aR)-4，6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-基]戊酸II与无机酸在有机溶剂中进行脱苄/关环反应转化成(2S，3S，4S)-5-(3，4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸氢卤酸盐III，进而与环化试剂在碱性溶剂和有机溶剂中进行关环反应，不经分离直接酸化制得d-生物素I。总收率85～90％，化合物III不经分离，直接与环化试剂进行关环反应，再酸化也可制得I。产品质量达到美国药典23版标准。

上述反应条件无机酸可以是盐酸、氢溴酸等，有机溶剂一般是芳香烃类，在加温条件下脱苄/开环反应反应即可完成；关环反应该类环化试剂一般是双光气或三光气，关环反应碱可用常用的氢氧化钠或氢氧化钾，在可溶溶剂中稍加温度即可进行。