替诺福韦艾拉酚胺的前世今生

简述

乙肝新药TAF（替诺福韦艾拉酚胺，商品名：Vemlidy），是由美国制药巨头吉利德（Gilead）开发的抗病毒药物，在2016年获得美国FDA批准，用于慢性乙型肝炎患者的治疗。紧接着日本、欧盟和老挝迅速批准上市，用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝病毒（HBV）感染患者。其效果之好，受到了极大的关注，并且包含TAF的治疗HIV的多联制剂，也因极好的效果，而受到追捧。

与索非布韦一样，TAF为Gilead带来巨额的财富，成为公司重磅药物，也成为了乙肝与艾滋界的大明星，头牌，一哥。一般巨星在成名之前，都会有一些崎岖的经历，下面简谈一下TAF的前世今生。

替诺福韦的升级之路

说起TAF，首先还得谈起Gilead最早研发的一款乙肝药物阿德福韦酯。阿德福韦酯是阿德福韦的一种前体药物。阿德福韦的磷酸酯基带负电荷，口服后在肠内吸收不佳，因此生物利用度很低，为此美国Gilead公司开发了阿德福韦酯。它在口服后可迅速被酯酶水解，释放出游离的阿德福韦进入门脉循环和体循环中，且具有较高的生物利用度。2002年9月，阿德福韦酯首次在美国上市，作为慢性乙肝治疗的二线用药。

阿德福韦酯可快速有效抑制病毒，从而显著改善肝脏组织学、生化学、血清学等各项关键指标。但阿德福韦酯有一些缺点：阿德福韦酯具有较广的抗病毒作用，但抑制HBV作用弱于拉米夫定，一年降低病毒载量在104左右。病毒载量偏高的乙肝患者大都需要半年以上时间才能使病毒下降到检测不到水平。阿德福韦酯的另一个缺点是具有轻微肾毒性，在肾功能不全的患者中禁用。近年来已发现，阿德福韦酯可造成近曲肾小管的损伤，使其对磷的重吸收下降，尿磷排出增多，骨磷不断释放入血，从而出现骨矿化平衡破坏、骨密度下降的骨软化。

 随后，TDF（替诺福韦二吡呋酯，商品名：Viread）上市，逐渐取代了阿德福韦酯的地位。也成为乙肝患者的新宠儿。TDF 作为国外乙肝初始治疗首推药物，2008年被FDA批准用于抗HBV治疗。国外已有多项研究显示，TDF具有强大的抗HBV作用、低耐药性、对多种NAs治疗的CHB均有效。它的抗病毒效果非常强，而且具有8年零耐药的数据，可以说是乙肝治疗“高效、低耐药”的理想药物，唯一的缺点是长期服用可能对肾脏和骨密度造成损伤。

最后，TAF出现了，以较大的优势战胜了TDF。TAF是作为TDF(替诺福韦酯) 的升级版推出，相比TDF，TAF克服了部分TDF的缺点，且TAF的III期研究的96周疗效和安全性结果则显示，TAF在保持较高病毒抑制率的情况下，没有发现耐药。TAF具有低给药剂量的优势，相同的疗效在与TDF相比，TAF只需要十分之一的TDF给药剂量，即可实现与TDF相同的抗病毒疗效。

新星被“雪藏”

说起TAF的发现，其中还有一段奇特的故事。其实TAF分子结构在很早就被Gilead科学家所发现。替诺福韦是在上世纪80年代被欧洲的科学家发现，当时还是小型生物科技公司的Gilead买下了替诺福韦的开发权利并在之后发现其具有抗HIV病毒的作用。不过替诺福韦最初是作为静脉注射用药开发，并没有显示出明显的市场潜力，直到科学家将其开发成口服剂型（TDF）并在2001年10月以Viread的商品名获得了FDA的批准。到2009年，Gilead的市值超过了另一制药巨头礼来，其70亿美元销售收入中80%都来自于包括替诺福韦在内的艾滋病药物。

实际上，Gilead的科学家一直在对替诺福韦进行优化，甚至在Viread上市的前夕还在研究如何降低其毒性。事实上，他们也确实发现了另外一种更优的替诺福韦的前药——替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。TAF的细胞渗透能力更强，因此可以在更小剂量下发挥与替诺福韦同等的药效。

根据2001年发表的一项动物研究结果，Gilead的科学家发现TAF的抗HIV活性是替诺福韦的1000倍以上，提示TAF在毒性方面具有更大的优势。Gilead随后在洛杉矶、纽约、费城等地招募了30例HIV感染患者，开展了一项早期临床研究，最终发现TAF在极低剂量下便具有强劲的抗病毒效力。尽管获得了上述积极结果，Gilead公司还是在2004年突然宣布中止TAF的研究项目，理由是“内部业务评估的结果”，认为TAF相比已经获得市场成功的Viread并不会有太大的优势。但显而易见，Gilead在6年以后改变了当初的看法。

2010年，Gilead执行副总裁KevinYoung在一个投资人会议上宣布发现了一个有趣的新分子实体，其实并不新，正是TAF。自此以后，Gilead开始公开大力宣传TAF之前的研究结果。在2011年的医学会议上，Gilead公开了2003年在斯坦福以及纽约和芝加哥的诊所开展的研究结果，显示TAF在剂量仅有Viread六分之一的情况下有更好的效果。2002年在洛杉矶患者中开展的研究则在2014年正式发表。治疗行动小组（一个致力于消灭艾滋病毒以及帮助实现美国国民HIV-1感染防治战略目标的决策小组）的TimHorn也为此替艾滋病患者打抱不平称：“Gilead原本可以让HIV患者提前近10年免受替诺福韦的肾脏和骨骼毒性，但是Gilead在Viread接近专利到期时才重新启动TAF的研究，这绝不是因为Gilead研发资源有限，而是因为Gilead想获得更长时间的市场独占”。

 Gilead的策略不仅使Viread在2018年专利保护到期前多卖了数十亿美元，还使自身在全球艾滋病市场的统治地位延长了数年，极大地取悦了投资人，但也由此招致了患者及护理人员的谴责，甚至是法律诉讼，指控Gilead为了攫取更多利润而故意推迟安全性更高的新药的上市。不过话又说回来，药企又不是福利事业，以利益为重本来就没错。如果没有这些高利润驱使，估计也就不会有这么多创新的好药出现。利益与道德孰重孰轻，永远是个伪命题。

成绩与总结

目前TAF已在中国上市，国内正在仿制的药企有正大天晴，江西青峰和福建广生堂等。目前国际上，围绕TAF，开发的上市药物有如下表中所示。并且除了TAF单方制剂可用作乙肝治疗外，其余复方制剂都是作为HIV的治疗药物。

根据HIV病毒感染复制机理分类：替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨是属于HIV核苷类逆转录酶抑制剂；比特拉韦、埃替格韦作为HIV整合酶抑制剂；利匹韦林属于HIV非核苷类逆转录酶抑制剂；地瑞那韦属于HIV蛋白酶抑制剂：考比司他属于助剂。

这些复方制剂中，目前已获得国内NMPA批准上市的有Genvoya和Descovy。其中genvovy的中国商品名为捷扶康，于2018-08-06日批准国内上市。Descovy的中国商品名为达可挥，于2018-12-10日批准。

 捷扶康中国首个获批的基于TAF/FTC（恩曲他滨）、用于治疗HIV的单一片剂方案。可用于治疗感染HIV-1（艾滋病毒的一种）的成年和青少年（12岁以上，体重超过35公斤），没有出现对整合酶抑制剂类药物、恩曲他滨或替诺福韦耐药相关的已知突变。对于患者最为关注的价格，目前捷扶康在中国的定价为2980元人民币一盒（30片装），在美国，捷扶康的无优惠价格为3000美元左右一盒（30片装），相当于中国定价不到美国价格的15%。

达可挥用于治疗成人和青少年（年龄≥12岁，体重≥35kg）的HIV-1感染。不过需要指出的是，在美国市场，FDA仅批准了Descovy（200mg/25mg）片剂，而且其药品标签中含有一则黑框警告，提示治疗后乙肝急性加重的风险。该药在中国市场价格应该也不会太便宜。

目前印度药企已有这些多联制剂仿制版本的出现，并且价格都比较便宜。国内药业如果开始仿制，等专利到期后，同样也能极大促进该药品的降价。

凭借TAF单方制剂在乙肝治疗领域的高效性，未来国内应该会有更多的仿制公司研发TAF。并且TAF的多联制剂在HIV方面的优势，也会促进更多的制药厂商去开发改款药物。

希望未来的带量采购政策不会过多影响改款药物的命运。

参考文献

1，中国制药网 时间：2016/06/07

2，富马酸替诺福韦二吡呋酯调研报告

3，美国FDA官网

4，阿德福韦酯不为人知的一面：潜在危害大

5，2018年在中国获批上市的10款重磅进口药