全面解析富马酸丙酚替诺福韦的安全性

慢性乙型肝炎长期抗病毒治疗中的药物安全是临床关注的首要问题。刚刚在我国获批的富马酸丙酚替诺福韦（TAF）的一大优势就是靶向肝脏，从而大幅改善了对肾脏和骨骼的安全性，进一步增加了长期用药的安全系数。不过药物安全并不只需要考虑肾脏，TAF的其他安全性特征如何?在妊娠、老年人、儿童、肝功能严重损害等特殊人群中如何应用TAF？希望本文能为这个问题的答案提供一些信息。

整体安全性及不良反应

既往TAF全球III期临床研究96周的数据[1]显示，TAF治疗慢乙肝的整体安全性和耐受性好，绝大部分不良事件为轻~中度，最常报告的不良反应为头痛（12%）、恶心（6%）和疲劳（6%）。在第69届美国肝病学会（AASLD）年会上公布的144周结果与之相似[2]。

TAF在中国大陆患者中的安全性特征（96周数据）与全球试验中所观察到的安全性特征基本一致，且未见因不良事件停药[3,4]。

FDA黑框警告变更

2016年11月，TAF刚刚在美国获FDA批准上市时，FDA在其产品标签中加入了一个黑框警告，提醒警惕：①停药后乙型肝炎急性严重发作；②伴脂肪变性的严重肝肿大；③乳酸性酸中毒风险[5]。其中，乳酸性酸中毒和伴脂肪变性的严重肝肿大在应用TDF的患者中均有报道[6]，包括致死性病例。但后来FDA取消了有关这二者的黑框警告，改为建议当应用TAF治疗的患者出现提示乳酸酸中毒的临床症状或显著肝脏重大时立即停药并就医[7]。

妊娠安全

过去，关于药物的妊娠安全性，大家一直沿用ABCDX的分级标准，简单来说，X类药物为妊娠和计划妊娠妇女禁用（例如干扰素），而A类和B类药物可以用于妊娠妇女。在口服NA中，TAF和TDF均为B类药物，替比夫定为B类，其他所有核苷类似物物均为C类。

不过这个启用于1979年的分级系统，由于过于简单，不能反映有效的可用信息，未能有效传递妊娠期、哺乳期及潜在备孕男女的用药风险，令医疗决策者感到困惑，且会导致错误的用药处方等原因，被FDA宣布废弃。新的妊娠/哺乳期用药规则[8]要求药物说明书中纳入更多针对孕妇、胎儿及哺乳期婴儿的有效信息，包括药物是否泌入乳汁、是否影响婴儿等，并且加入“备孕男性与女性”条目，标注药物对妊娠测试、避孕及生育的影响的相关信息。

就TAF而言，对于孕妇应用TAF后是否存在药物相关的不良胎儿发育结局风险，目前尚无人类数据可提供信息。但在兔和大鼠的研究中，在器官形成阶段暴露于51倍或等同于人体推荐剂量的TAF的幼崽其发育并未见受到不利影响[7]。另外，大量孕妇应用TDF的数据显示，未发现与TDF有关的畸形或胎儿/新生儿毒性--而应用TDF时人体的替诺福韦（TFV）暴露量是应用标准剂量TAF时的约12倍[7]。

鉴于此，我国TAF的说明书中建议，如有必要，可考虑在妊娠期间使用TAF[9]。另外，由于替诺福韦可分泌至乳汁中，当前信息不充分，不能排除相关潜在风险，故哺乳期间不应使用TAF。

肝肾功能不全人群

轻、中、重度肾损害患者均无需调整TAF剂量。具体而言，对于肌酐清除率（CrCl）估计值≥15 mL/min，或CrCl＜15 mL/min但在接受血透的患者，无需调整TAF剂量。在CrCl＜15 mL/min但未接受血透的患者中，TAF的药代动力学尚未得到研究，尚无给药剂量推荐[9]。

无需针对肝功能损害患者调整TAF剂量。不过，由于TAF在失代偿性肝病以及Child-Pugh评分＞9（C级）的患者中的安全性和疗效尚无数据，这些患者出现严重肝脏或肾脏不良反应的风险可能更高。因此，应严密监测患者的肝肾功能相关指标[9]。

老年人和儿童

在年龄为65岁及以上的患者中，无需调整TAF剂量。TAF目前已被批准治疗12岁以上（或体重＞35 kg）的儿童和青少年，TAF在12岁以下或体重＜35 kg的儿童中的安全性和疗效尚未确定，目前不推荐应用[9]。

总结

总之，由于TAF对肝脏具有更好的靶向性，降低了TAF在外周的暴露，使其用量更小、安全性得到提升。目前TAF已经在包括我国大陆在内的多个国家和地区获批用于治疗慢性乙型肝炎。我们期待有更多上市后的安全性数据公布，完善TAF在不同人群中的应用资料，指导临床的安全用药。

参考文献

1.Agarwal K, Brunetto M, Seto WK, et al. 96?weeks treatment of tenofovir alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2018 Apr;68(4):672-681.

2.Chan HL, Lim YS, Seto WK, et al. Three Year Efficacy and Safety of Tenofovir Alafenamide (TAF) Compared to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Hbeag-Negative and Hbeag-Positive Patients with Chronic Hepatitis B. AASLD2018 Poster 381.

3.Ning Q, Duan ZP, Chen Y, et al. A Phase 3 Study Comparing Tenofovir Alafenamide With Tenofovir Disoproxil Fumarate in Patients From China With HBeAg-Negative, Chronic Hepatitis B: Efficacy and Safety Results at Week 48. APASL2018. O-HBV-12.

4.Hou JL, Zhang LL, Duan ZP, et al. A Phase 3 Study Comparing Tenofovir Alafenamide With Tenofovir Disoproxil Fumarate in Patients From China With HBeAg-Positive, Chronic Hepatitis B: Efficacy and Safety Results at Week 48. APASL2018. HBV-C82

5.Gilead Sciences. Prescribing information: VEMLIDY® (tenofovir alafenamide).version 2016

6.Gilead Sciences. Prescribing information: VIREAD® (tenofovir disoproxil fumarate). https://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf?la=en

7.Gilead Sciences. Prescribing information: VEMLIDY® (tenofovir alafenamide).  <https://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/vemlidy/vemlidy_pi.pdf?la=en>

8.FDA. Pregnancy and Lactation Labeling (Drugs) Final Rule. https://s3.amazonaws.com/public-inspection.federalregister.gov/2014-28241.pdf

9.富马酸丙酚替诺福韦片产品说明书.2018版