吡啶酮骨架在药物研发方面的应用进展

吡啶酮是一类结构比较独特的杂环，其六元芳环中同时含有羰基和N杂原子。根据氮原子与羰基相对位置的不同，有两种类型的吡啶酮：2-吡啶酮和4-吡啶酮（图1）。

这类杂环在药物化学中的一些重要作用包括：

1）同时充当氢键受体和氢键供体；

2）充当酰胺、苯基、吡啶和其他含N或O的杂环的生物等排体；

3）影响目标药物分子的亲脂性、水溶性和代谢稳定性。将吡啶酮和它们通常替换基团的物理性质比较，吡啶酮比苯基、吡啶或苯酚极性更大，因此在许多情况下它可能有益于获得更好的类药特性。与具有碱性氮的杂环（例如吡啶）相反，吡啶酮环系统是中性的、亲脂性较低，可以帮助降低脱靶活性。2-和4-吡啶酮存在于各种天然产物中，据报道其生物学活性包括抗菌、消炎、抗肿瘤以及杀虫等。由于其结构特征和相关的生物学效应，吡啶酮结构已被用作药物发现中的重要骨架。

图1 2-和4-吡啶酮中的酮-烯醇互变异构

吡啶酮骨架在药物中的应用

研究人员发现2020年6月1日之前FDA批准的含有吡啶酮骨架的小分子药物有44种。这些药物中约有三分之二含有4-吡啶酮，三分之一含有2-吡啶酮。吡啶酮衍生物的首次临床应用可以追溯到1962年对萘啶酸的发现。随后吡啶酮骨架作为许多抗感染药物的核心结构出现，如氟喹诺酮类抗生素和氨基甲酰基吡啶酮HIV-1整合酶抑制剂。除抗感染外，2-或4-吡啶酮骨架还存在于一些其他治疗领域的药物中，例如治疗肿瘤、心血管、呼吸系统和中枢神经系统疾病的药物（图2a）。FDA批准的吡啶酮类药物分子中具有吡啶酮双环结构的分子占61%，其中大多数为喹诺酮类抗生素（图2b）。由于将喹诺酮衍生物用作抗菌剂的历史悠久，以及使用羟基吡啶酮作为抗病毒靶标的金属螯合骨架的临床成功，4-吡啶酮是20世纪 FDA批准的含吡啶酮类药物的主要结构。而在过去的二十年中，2-吡啶酮衍生物在FDA批准的药物数量也显著增加（图2c）。

图2 a FDA批准含吡啶酮药物在治疗领域分布数量，b FDA批准含吡啶酮药物的分布，c吡啶酮药物在过去20年的数量

吡啶酮作为肽模拟物

2-吡啶酮的结构特征之一是嵌入的酰胺官能团使其成为有效的肽键电子等排体，结合其芳香性，2-吡啶酮在多种药物发现中被用作稳定的拟肽结构。Brown等人在寻找新的人类白细胞弹性蛋白酶（HLE）抑制剂时证明了这点。他们发现了几种基于肽的HLE抑制剂，作用效果显著，但这些合成的肽具有代谢稳定性差和口服生物利用度低的缺点(图3 )。基于三肽基三氟甲基酮抑制剂1与HLE的活性部位作用模型，可以观察到脯氨酸部分或相邻的甲基均未与该酶形成关键的相互作用,将内酰胺置换脯氨酸-丙氨酸二肽得到化合物2，尽管不如化合物1抑制作用强，但这种取代避开了两个手性碳大大降低了合成难度，且可通过吡啶酮环的进一步优化来提高药物分子活性和改善PK特性。

图3 2-吡啶酮被设计为肽模拟物